In occasione dell'ASCO di Chicago sono stati presentati i dati di uno studio di fase II che mostrano che everolimus in compresse è il primo farmaco a ridurre le dimensioni dell'astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA), un tumore cerebrale benigno associato alla sclerosi tuberosa (ST).

Lo studio ha coinvolto 28 pazienti nel 75% dei quali è stata osservata una riduzione a sei mesi di almeno il 30% della dimensione del tumore cerebrale (p<0,001).

La sclerosi tuberosa è una malattia genetica che causa la crescita di tumori benigni, definiti amartomi, in molti organi vitali. Si stima colpisca da 25mila a 40mila persone negli Stati Uniti e da 1 a 2 milioni nel mondo. Questi tumori possono formarsi in qualsiasi organo, ma le sedi più comuni sono: cervello, reni, cuore, occhi, polmoni e cute3. I sintomi più comuni comprendono: attacchi epilettici, ritardo mentale, autismo, problemi comportamentali e anomalie a livello renale e cutaneo.

I SEGA, presenti nel 5-20% dei pazienti con ST, colpiscono principalmente bambini e adolescenti e possono causare gravi rigonfiamenti cerebrali o idrocefalo. Attualmente, l'unica opzione di trattamento per i pazienti con SEGA in crescita è la neurochirurgia. Nei pazienti coinvolti nello studio e trattati con everolimus, si è osservato che la crescita del SEGA si stabilizza.

I dati mostrano che everolimus riduce in modo significativo le dimensioni dei SEGA, che in nessun paziente è stato necessario intervenire chirurgicamente e che nessuno ha sviluppato nuovi SEGA mentre era in cura con everolimus.,
Questi dati hanno costituito le basi per la presentazione del dossier registrativo alla statunitense Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dei pazienti affetti da SEGA associata alla ST. Everolimus ha la qualifica di farmaco orfano per la ST negli USA.

La sclerosi tuberosa è causata da una mutazione nei geni TSC1 e TSC2 che controllano in modo negativo mTOR, proteina che agisce come regolatore centrale della divisone cellulare nei tumori, della crescita dei vasi sanguigni, metabolismo cellulare e dell'orientamento cellulare nei neuroni3,6. Inibendo l'attività di mTOR in questa via proteica, Everolimus può inibire la crescita del tumore e i sintomi correlati, causati dalla crescita del tumore nel cervello, compreso l'idrocefalo.

Lo studio di fase II su everolimus nei SEGA
In questo studio in ap su everoerto, 28 pazienti dai tre anni in su (età media=11, range da 3 a 34) nei quali è stata riscontrata una crescita del SEGA hanno ricevuto Everolimus per via orale nel dosaggio giornaliero di 3 mg/m2 (una volta al giorno oppure in regime di giorni alterni), che è stato successivamente adattato in base alla tollerabilità per ottenere una concentrazione minima nel sangue di 5-15 ng/mL. La durata media del trattamento è stata di 21,5 mesi. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario relativo alla modifica del volume della lesione principale del SEGA a 6 mesi (o all'ultima valutazione disponibile se un paziente ha sospeso il trattamento prima del sesto mese). I risultati di una valutazione indipendente a livello centrale hanno mostrato che nel 75% (21 pazienti su 28) è stata registrata una riduzione di almeno il 30% nel volume del SEGA a 6 mesi (p<0,001).

I risultati dello studio hanno dimostrato anche che il trattamento con Everolimus è stato associato a una riduzione clinicamente rilevante nella frequenza complessiva di attacchi epilettici (p=0,022). Dei 16 pazienti con attacchi all'inizio dello studio per i quali era disponibile il video-EEG (video-elettroencefalogramma), 9 hanno mostrato una riduzione nella frequenza degli attacchi, 6 non hanno registrato alcun cambiamento e 1 ha mostrato un incremento (variazione media -1,0; p=0,022). Una riduzione è stata anche evidente nella proporzione di pazienti con attacchi quotidiani: da 7 su 26 pazienti all'inizio a 2 su 25 pazienti a distanza di 6 mesi (in base all'osservazione dei caregiver).

Nello studio, everolimus ha avuto un profilo di sicurezza coerente con gli studi precedenti. Tra i più comuni effetti indesiderati (≥10%): stomatiti o infiammazioni alla bocca (79%), infezioni del tratto respiratorio superiore (79%), sinusiti (39%), infezioni all'orecchio medio (36%), febbre (36%), convulsioni (25%), infiammazione alla pelle simile all'acne (25%), diarrea (25%), cellulite (21%), vomito (21%), tigna del corpo o infezioni micotiche (18%), tosse (18%), mal di testa (18%), cambiamento della personalità (18%), rash (18%), dermatiti da contatto (14%), vertigini (14%), gastroenteriti (14%), infezioni all'orecchio esterno (14%), riniti allergiche o infiammazioni delle cavità nasali (14%), infezioni cutanee (14%), acne (11%), stipsi (11%), secchezza cutanea (11%), infezioni gastriche (11%), ipertrigliceridemia o alti livelli di trigliceridi nel sangue (11%), malattie cutanee (11%) e leucopenia o diminuzione del numero di leucociti (11%).

Gli effetti indesiderati di grado 3 comprendono convulsioni (7%), stomatiti (4%), sinusiti (4%), vomito (4%), vertigini (4%), leucopenia (4%), polmoniti (4%), ispirare o inalare corpi estranei (4%), bronchiti virali (4%), neutropenia ciclica o diminuzione ciclica del numero di leucociti (4%), apnee notturne o sospensione della respirazione mentre si dorme (4%) e infezioni dentarie (4%). È stata riferita una sola convulsione di grado 4.