Uno studio appena pubblicato sul New England Journal of Medicine (Nejm) evidenzia che i tumori esaminati in laboratorio mostrano un eterogeneità di mutazioni molto più alta di quanto si pensasse. Un’implicazione importante di questa scoperta è che strategie terapeutiche di medicina personalizzata basate su un’unica biopsia portano a sottostimare la capacità di un singolo tumore di evolversi, adattarsi e resistere ai trattamenti.

L'esame di diversi campioni dello stesso tumore ha mostrato, infatti, che il 60-70% delle mutazioni somatiche non si verificano in tutte le regioni del tumore e ciò ha riflessi importanti sul fronte prognostico, perché in regioni diverse del tumore sono stati trovati profili di espressione genica diversi, alcuni associati a una buona prognosi e altri a una prognosi infausta.

L’analisi della composizione allelica e dei profili di ploidia ha mostrato un’ampia variazione delle caratteristiche del DNA in 26 campioni su 30 prelevati da quattro pazienti che avevano un tumore al rene.

Nelle loro conclusioni, gli autori affermano, pertanto, che l’analisi genomica di singole biopsie di un tumore può far sottovalutare il peso delle mutazioni nei tumori eterogenei e che tale eterogeneità intratumorale può spiegare le difficoltà incontrate nella validazione dei biomarker oncologici a causa di bias di campionamento, può contribuire alla selezione darwiniana di cloni preesistenti resistenti ai farmaci e può far prevedere una resistenza alle terapie.

"Ricostruire le architetture clonali tumorali e identificare le mutazioni comuni presenti nel tronco dell'albero filogenetico potrebbe contribuire a trovare biomaker più robusti e approcci terapeutici più efficaci" scrivono ancora i ricercatori guidati da Charles Swanton, dello University College di Londra.
Si sospettava già da tempo che la capacità del cancro di sopravvivere agli attacchi terapeutici dipendesse da meccanismi genetici molto diversi e complessi. Lo studio appena uscito sul Nejm ora lo conferma e trasforma il sospetto in un dato di fatto.

Lo studio del gruppo di Swanton, eseguito sul carcinoma renale, ha dato peraltro risultati coerenti con quelli di studi già fatti sui tumori tiroidei condotti da Nestor Rigual, del Roswell Park Cancer Institute di Buffalo. Interpellato per un commento, l’autore ha detto che il cancro non è un’unica malattia, ma sono tante, e che i tumori solidi, in particolare, sono piccoli universi a sé stanti. È proprio per questo, ha detto Rigual, che non si è ancora trovata una cura, ma la scoperta di un’eterogeneità intratumorale non significa che la medicina personalizzata sia morta. Significa solo che “c’è ancora un sacco di lavoro da fare in questo campo".

Nella loro introduzione, Swanton e i suoi collaboratori scrivono che già in precedenza si era dimostrata un’ampia eterogeneità di un dato tipo di tumore tra paziente e paziente. Inoltre, già alcuni studi di confronto tra tumori primari e metastatici nello stesso paziente hanno evidenziato la presenza di una variabilità intratumorale. Tuttavia, finora non si era mai esaminata estesamente l'eterogeneità intratumorale mediante le tecniche di sequenziamento genico più moderne, di ultima generazione.

Per saperne di più, il gruppo di ricercatori ha prelevato diverse biopsie da quattro pazienti consecutivi con un carcinoma a cellule renali metastatico. Le biopsie sono state effettuate prima e dopo un trattamento con everolimus per 6 settimane e al termine della terapia sistemica tutti i pazienti sono stati sottoposti a nefrectomia.
I campioni bioptici sono stati ottenuti da diverse regioni del tumore primario e delle metastasi e sottoposti alle analisi genetiche, che hanno evidenziato pathway di crescita evolutiva estremamente diversi, in quanto il 63- 69% delle mutazioni somatiche non sono state trovate in tutti i campioni dello stesso tumore. Tra gli esempi di eterogeneità intratumorale rientravano una mutazione in un dominio autoinibitorio di MTOR e il fatto che diversi geni oncosoppressori sono andati incontro a molteplici mutazioni inattivanti distinte e separate spazialmente.

"L'evoluzione ramificata del tumore evidenzia l'importanza di puntare sulle alterazioni ubiquitarie nel tronco dell'albero filogenetico" scrivono gli autori nella discussione del lavoro.

Dan Longo, vice direttore del New England Journal of Medicine ed ex direttore scientifico del National Institute on Aging , scrive nell’editoriale di commento che “per i sostenitori della medicina personalizzata, non si tratta affatto di cattive notizie”.
Longo scrive che "i risultati confermano come le mutazioni che si trovano nelle cellule tumorali originali, nel tronco dell'albero evolutivo, siano sempre espresse. Inoltre, poiché il tumore farà tutto ciò che è necessario per attivare alcuni geni e inattivare gli altri, i geni interessati da un’evoluzione convergente potrebbero essere obiettivi adatti per un’inibizione o un ripristino funzionale”.

Tuttavia, afferma l’editorialista “l’idea di indirizzare la terapia sulla base dei marker genetici tumorali è probabilmente troppo semplicistica."
La posizione di Longo sulle implicazioni di questa ricerca per la medicina personalizzata fa eco, sostanzialmente, a quella di altri esperti del settore, Per esempio, Amy Abernethy, della Duke University di Durham, ha detto che "dopo questo studio, si potrebbe pensare che l’idea di medicina personalizzata abbia creato un falso senso di speranza, ma credo piuttosto si tratti di un falso senso di semplicità”. Secondo l’esperta, il messaggio del lavoro non è quello di evitare le biopsie, ma piuttosto di ricordare che le biopsie sono solo un punto di partenza.
Gary Lyman, anch’egli della Duke University, ha detto, invece, che il lavoro segna forse solo la fine dell'inizio degli sforzi per integrare i marker genomici e molecolari nelle decisioni cliniche per ottimizzare gli outcome dei pazienti.

M. Gerlinger, et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med 2012; 366: 883-892.
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