Farmacocinetica migliore ed aumentata protezione, ecco cosa contraddistingue un nuovo farmaco per l'emofilia A

Contro l'emofilia A servono molecole facili da utilizzare, con parametri farmacocinetici migliori rispetto al fattore VIII standard e che consentono una aumentata protezione. Tutte queste caratteristiche sono rappresentate nel farmaco octocog alfa protein free da cellule BHK che ha mostrato, sia dagli studi clinici che dalla real life nel paziente pediatrico e adulto, di essere migliorativo rispetto al prodotto da cui origina. Se ne è parlato a Napoli nel corso del XVI congresso AICE.

Contro l’emofilia A servono molecole facili da utilizzare, con parametri farmacocinetici migliori rispetto al fattore VIII standard e che consentono una aumentata protezione. Tutte queste caratteristiche sono rappresentate nel farmaco octocog alfa protein free da cellule BHK che ha mostrato, sia dagli studi clinici che dalla real life nel paziente pediatrico e adulto, di essere migliorativo rispetto al prodotto da cui origina. Se ne è parlato a Napoli nel corso del XVI congresso AICE.

“Questo farmaco”- ha sottolineato durante la sua relazione Antonio Coppola, Centro HUB per emofilia e disordini congeniti del sanguinamento-Ospedale Universitario di Parma- “poggia le sue radici su una realtà molto solida perché è un’innovazione e nasce dallo stesso costrutto genico del fattore VIII che lo ha preceduto e dalla stessa molecola intera ,ricombinante e cresciuta nelle stesse cellule da cui nasceva il vecchio prodotto dopo un processo produttivo che garantisce una migliorata purezza, una migliorata efficienza produttiva e in particolare delle modificazione post traduzionali che sono molto vicine a quelle del fattore VIII nativo”

In octocog alfa protein free da cellule BHK (in sigla BAY-818973) è stata attuata una migliorata glicosilazione e sialilazione, estremamente importanti per le interazioni della molecola con le altre proteine del sistema coagulativo e non solo. Queste caratteristiche rappresentano la carta d’identità di questa molecola e tutto ciò si traduce anche in un migliorato profilo farmacocinetico.

“Ho potuto vedere con la mia esperienza fino a qualche tempo fa quando lavoravo a Napoli-ha sottolineato Coppola- “l’importanza della migliorata farmacocinetica di questo prodotto; ho partecipato agli studi che hanno portato alla registrazione del farmaco, un programma di sviluppo estremamente solido che ha garantito dati di efficacia e sicurezza in pazienti di tutte le fasce d’età.”

Confrontando il profilo farmacocinetico di BAY-818973 con il predecessore si evidenzia un’ area sotto la curva (AUC) migliorata del 19%, una clearance rallentata del 19% e questo si traduce in un’emivita più lunga del 15%.
Questi dati sono stati confermati dal confronto tra questa nuova molecola e il fattore ricombinante a molecola intera da cellule protein free; in questo caso l’AUC è maggiore del 42% e la clearance si riduce del 33%. L’emivita risulta prolungata del 16%.

“Se guardiamo clinicamente il parametro ABR-ha aggiunto Coppola- che ci esprime la prevenzione del sanguinamento nei pazienti in profilassi in tutte le fasce d’età troviamo valori molto tranquilli (studio Leopolda ABR=2 e 0.9, rispettivamente nei bambini e negli adulti) non solo nei pazienti che avevano somministrazioni del farmaco a giorni alterni ma anche in chi aveva somministrazioni distanziate, 2 volte a settimana”.

I pazienti riescono a rimanere liberi da sanguinamento (26% dei pazienti adulti e 45% dei bambini, studi Leopold I e Leopold rispettivamente).

Inoltre, il profilo di sicurezza si è rivelato ottimo con assenza di formazione di inibitori negli oltre 140 pazienti arruolati in questi studi, assenza di eventi avversi gravi e bassa incidenza di eventi avversi lievi o moderati.
Un’analisi farmacoeconomica che ha valutato gli studi registrativi di queste nuove molecole di fattore VIII ricombinante recentemente introdotte anche in Italia ha evidenziato che gli outcome in termini di ABR sono assolutamente sovrapponibili e hanno mostrato l’efficacia del farmaco anche a dosi abbastanza ridotte.

Le dosi medie settimanali utilizzate negli studi registrativi si allineano a quelle di altri prodotti e in alcuni casi sono anche al di sotto.

Caso clinico pediatrico
Erminia Baldacci, del Centro Emofilia Policlinico Umberto I di Roma, durante il simposio ha mostrato un caso pediatrico relativo a un bambino di 7 anni con diagnosi di emofilia da quando aveva 10 mesi. Non era nota alcuna familiarità e i genitori si erano recati al centro di Roma per sintomatologia emorragica e qualche ematoma in quanto il piccolo stava cominciando a camminare.
Al bimbo è stata diagnosticata l’emofilia A grave ed identificata la mutazione nell’esone 14, trovata anche nella mamma che è quindi la portatrice.

Il bimbo all’inizio mostrava ottima salute e riceveva trattamento profilattico sporadico per alcuni episodi (rFVIII-Fs) come una caduta a 13 mesi, un emartro traumatico al gomito a 2 anni (3 dosi).

Dopo questi primi episodi ha cominciato a recidivare e man mano sono state aumentate le dosi di Fattore VIII; a causa dolore persistente al gomito i medici hanno in seguito deciso di accorciare i tempi tra una somministrazione e la successiva fino ad ogni 5 giorni con un trought sempre inferiore all’1%. In seguito a due episodi di emartro la somministrazione viene prima portata a bisettimanale e poi a giorni alterni.

A giugno di quest’anno i medici hanno deciso di passare al trattamento con BAY-818973 a giorni alterni.
“Ad oggi il bambino sta bene”- ha evidenziato Baldacci durante la presentazione- “e non ha evidenziato alcun problema emorragico. Il trought level risulta aumentato da quando il bimbo ha cominciato una profilassi trisettimanale e ancora meglio con terapia a giorni alterni con il nuovo farmaco (2.7 al primo controllo con il nuovo farmaco (dopo 47 ore dalla terapia) rispetto a 2.4 del vecchio fattore VIII sempre a giorni alterni e dopo 37 ore dalla terapia).

Questo risultato è stato molto soddisfacente sia per noi clinici che per i pazienti”.
Come ha aggiunto Coppola: “Questi dati ci evidenziano come questi prodotti se da un lato possono garantire un numero minore di somministrazioni, ci aiutano anche ad aumentare la sicurezza”

Caso clinico adulto
Rita Santoro, direttore del Centro emofilia di Catanzaro, ha mostrato un caso di un paziente di 54 anni affetto da emofilia A familiare, senza storia familiare e neanche personale di inibitore, con inversione dell’introne 22 e una serie di comorbidità : obesità, HCV correlata, ipertensione e diabete.
“Fino a 37 anni questo paziente ha eseguito solo terapia on demand”-ha precisato Santoro- “nel 2000 ha iniziato una profilassi terziaria bisettimanale con scarsa aderenza. Nel 2007 dopo grave artropatia del ginocchio ha subito un intervento di protesi dopo il quale la situazione articolare si è molto compromessa tanto da portare nel 2015 a uno score articolare di 25. A questo punto siamo riusciti a convincerlo ad aumentare la frequenza della profilassi in modo da arrivare a tre somministrazioni settimanali.
Nonostante ciò, ha continuato ad avere un ABR di 3 e a riferire dolori ripetuti alla caviglia sinistra senza evidenza clinica di emartro”.

L’equipe ha quindi deciso di indagare meglio la situazione effettuando una farmacocinetica (PK) con il fattore VIII ricombinante con cui era in trattamento.
La PK ha evidenziato a 48 ore un livello di fattore ottavo dell’1%, quindi non soddisfacente. E’ stata quindi effettuata una farmacocinetica con octocog alfa protein free da cellule BHK che alla 48^ ora ha sfiorato il 16% e solo alla 96^ ora il dosaggio di FVIII è diminuito intorno al 2%. L’emivita è risultata intorno alle 16 ore ma la cosa più importante, come sottolineato da Rita Santoro, è la riduzione di 2/3 della clearance con il nuovo farmaco rispetto al prodotto standard.

In base a questi risultati, ribaditi anche in una population-PK, i medici hanno deciso di fare uno switch a BAY-818973 nel marzo di quest’anno utilizzando una profilassi con una frequenza bisettimanale con degli intervalli equidistanti ogni 84 ore.

Questo per andare incontro all’attività lavorativa del paziente che nel corso della giornata ha due momenti di maggior rischio emorragico maggiore per spostamento pesi.

“A parte una terapia aggiuntiva per 4 giorni per un trauma della spalla”- ha aggiunto Rita Santoro- “il paziente è stato bene fino a giugno di quest’anno in cui ha presentato dolore addominale costante e ingravescente che ha spinto i medici a effettuare una ecografia addominale e una TAC che hanno messo in evidenza una neoformazione nel pancreas. Per effettuare la biopsia il paziente è stato preparato con 5000 UI di octocog alfa protein free da cellule BHK seguiti da 4000, 3000 e 2000 nei 4 giorni successivi a cui ha fatto seguito una profilassi a 4000 IU x 2 durante la chemioterapia soprattutto perché la massa inglobava molte strutture vascolari”.

Questo caso è molto esplicativo dell’ importanza di modulare la profilassi a seconda del paziente e delle comorbidità.

In conclusione, questo nuovo fattore VIII, octocog alfa protein free da cellule BHK, sia dagli studi registrativi che dai casi clinici nella real life italiana mostra caratteristiche farmacocinetiche migliori del vecchio prodotto sia nei bambini che nel paziente adulto.