Fibrosi polmonare idiopatica, aggiunta di sildenafil a nintedanib non aggiunge beneficio in alcuni pazienti. #ERS2018

Nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica e con capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) gravemente compromessa (≤35%) l'aggiunta di sildenafil a nintedanib, un trattamento standard, non ha apportato benefici significativi nello studio di fase III INSTAGE, appena presentato a Parigi in occasione del congresso della European Respiratory Society (ERS) e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica e con capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) gravemente compromessa (≤35%) l'aggiunta di sildenafil a nintedanib, un trattamento standard, non ha apportato benefici significativi nello studio di fase III INSTAGE, appena presentato a Parigi in occasione del congresso della European Respiratory Society (ERS) e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Nessun miglioramento di qualità di vita e dispnea
La combinazione sildenafil-nintedanib, infatti, non ha migliorato né la qualità della vita (misurata con il St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) né la dispnea (misurata con lo University of California, San Diego, Shortness of Breath Questionnaire, UCSD-SOBQ) rispetto al solo nintedanib.

A 12 settimane, la variazione rispetto al basale del punteggio dell’SGRQ (endpoint primario dello studio) è risultata pari a -1,28 punti nel gruppo trattato con nintedanib e sildenafil contro -0,77 punti nel gruppo trattato con il solo nintedanib più un placebo (differenza -0,52; IC al 95% da -3,33 a -2,30; P = 0,72).

"La mia opinione personale è che vi sia un segnale di miglioramento dell'effetto nell’arco di 24 settimane, ed è probabile che lo studio fosse sottodimensionato e troppo corto per evidenziare una differenza statisticamente significatività" ha riferito il primo firmatario del lavoro, Fernando Martinez, del Weill Cornell Medical College e del New York-Presbyterian Hospital di New York.

La variazione del punteggio totale dell’SGRQ a 24 settimane (uno degli endpoint secondari) è risultata di 0,23 punti nel braccio trattato con sildenafil contro 2,42 nel braccio di controllo (differenza pari a -2,19 punti; IC al 95% da -5,40 a 1,02). Tuttavia, Martinez ha avvertito che, essendo l'endpoint primario negativo, qualsiasi altro risultato dovrebbe essere valutato in questo contesto.

"È probabile che nintedanib abbia un effetto sulla qualità di vita in questi pazienti più compromessi e che l'effetto dell'aggiunta di sildenafil sia stato ‘moderato’, in questo setting" ha affermato l’autore.

Lo studio INSTAGE
Lo studio INSTAGE è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco che ha coinvolto 274 pazienti con fibrosi polmonare idiopatica e con DLCO ≤ 35%, assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con nintedanib 150 mg due volte al giorno (la dose standard) più sildenafil 20 mg tre volte al giorno oppure un placebo per 24 settimane.

I partecipanti non avevano più di 40 anni e la diagnosi della malattia non doveva essere stata fatta più di 6 anni addietro e doveva essere stata confermata entro 18 mesi da una Tac del torace ad alta risoluzione.

Le caratteristiche di base dei pazienti erano simili nei due gruppi. L’età media era pari a 70,3 anni nel gruppo trattato con nintedanib più sildenafil e 70 anni nel gruppo trattato con nintedanib più placebo, in entrambi i gruppi la maggior parte dei partecipanti erano uomini (rispettivamente, l’80,3% e il 77,9%) e bianchi (il 75,2% e il 69,9%). Inoltre, circa un terzo presentava enfisema al basale (il 37,2% e il 33,1%) e più della metà non era mai stato trattati prima con nintedanib (il 55,5% e il 64%).

Nella sua presentazione al congresso europeo, Martinez ha evidenziato che il trial è stato progettato, anche in termini di potenza statistica, sulla base di dati preliminari dello studio STEP-IPF (Sildenafil Trial of Exercise Performance in Idiopathic Pulmonary Fibrosis), ma il braccio di controllo in quel trial prevedeva l’uso del solo placebo, non associato ad alcuna terapia anti-fibrotica, in quanto quest’ultima non era ancora disponibile al momento dell’esecuzione dello studio.

L’aggiunta di sildenafil a nintedanib non sembra aver apportato alcun beneficio, oltre che sulla qualità della vita, nemmeno sul sintomo della dispnea, in quanto non si è osservata alcuna differenza statisticamente significativa fra i due gruppi di trattamento nella variazione rispetto al basale del punteggio dello UCSD-SOBQ (dove valori più alti equivalgono a più affanno) né a 12 settimane (1,46 punti contro 4,40; differenza fra i due gruppi -2,94; IC al 95% da -7,27 a 1,39) né a 24 settimane (4,44 punti contro 6,85 punti; differenza fra i due gruppi -2,41 punti; IC al 95% da -7,39 a 2,58).

Possibile beneficio su capacità vitale forzata e BNP
Invece, lo studio sembra suggerire che sildenafil possa offrire un beneficio in alcune misure della funzionalità polmonare, in particolare le variazioni della capacità vitale forzata (CVF) e dei livelli di peptide natriuretico cerebrale (BNP).

Infatti, la variazione media aggiustata rispetto al basale della CVF è risultata più favorevole nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo sia a 12 settimane (7,0 ml contro -25,5 ml) sia a 24 settimane (-20,8 ml contro -58,2 ml).

Inoltre, un declino ≥ 5% del valore previsto della CVF o il decesso si è verificato nel 31,4% di pazienti trattati con sildenafil contro il 50,7% dei pazienti trattati con il placebo (HR 0,56; IC al 95% 0,38-0,82). "Il segnale di miglioramento della CVF è stato inaspettato, ma è supportato dall'evoluzione dei dati meccanicistici" ha detto Martinez.

Quanto ai livelli di BNP, la variazione a 24 settimane rispetto al basale è stata di -11,6 ng/l nel braccio trattato con sildenafil contro 39,7 ng/l nel braccio di controllo (differenza pari a -51,3 ng/l; IC al 95% da -85,1 a -17,6).

Rispetto agli studi precedenti non sono emerse nuove problematiche di sicurezza associate a nintedanib in monoterapia in questi pazienti (nei trial precedenti il farmaco era stato studiato in pazienti meno gravi).

Il numero di decessi per qualsiasi causa è risultato simile nei due bracci (14 in quello sperimentale e 15 in quello di controllo), così come il numero di quelli verificatisi durante il trattamento (rispettivamente 4 e 5) e quelli ritenuti correlati alla respirazione (11 e 12).

M. Kolb, et al. Nintedanib plus Sildenafil in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. New Engl J Med. 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1811737.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1811737