I farmaci antitumorali attualmente sotto i riflettori son quelli che combattono la malattia eliminando i freni del sistema immunitario. Sono i cosiddetti farmaci anti PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) e anti PD-L1 (atezolizumab, avelumab, MEDI4736).

Adesso, due grandi case farmaceutiche, Pfizer e Bristol Myers-Squibb, stanno concentrando la loro attenzione su un secondo possibile bersaglio farmacologico attraverso lo sviluppo di farmaci che accelerano l'attacco del sistema immunitario.

In ritardo rispetto ai rivali nel settore PD-1 e PD-L1, Pfizer è stata la prima azienda a pubblicare i dati di un trattamento "acceleratore", noto per ora con la sigla PF-05082566, che ha come target una proteina chiamata 4-1BB, nota anche come CD137. Adesso, l’azienda di New York ha  in corso o in fase di progettazione almeno altri cinque studi di fase I nei tumori solidi e nei linfomi.

In queste nuove ricerche, Bristol-Myers Squibb tallona Pfizer con una serie di studi di fase I con il proprio anticorpo agonista della proteina 4-1BB, che prende il nome di urelumab (BMS-663513). 

Altre aziende, tra cui Johnson & Johnson e Abbvie, sono in fase preclinica con i loro anticorpi per poi iniziare la sperimentazione umana.

Urelumab e PF-05082566 si legano e attivano le cellule immunitarie che esprimono il CD137, stimolando una risposta immunitaria contro le cellule tumorali, in particolare quella delle cellule T citotossiche. Il CD137 è membro della famiglia del fattore di necrosi tumorale (TNF) ed è espresso dai linfociti T attivati, dai linfociti B e dai monociti; si ritiene che il suo ligando giochi un ruolo importante nella regolazione della risposta immunitaria.

"Si sono viste risposte piuttosto fenomenali in pazienti dove non ci si sarebbe aspettati che  il farmaco potesse funzionare ", perché i pazienti avevano smesso di rispondere a tutte le terapie disponibili, ha dichiarato alla Reuters il dottor Holbrook Kohrt, un ricercatore dello Stanford University Cancer Institute, facendo riferimento ai risultati di un piccolo studio condotto con il farmaco sperimentale di Pfizer in pazienti in cui il linfoma era progredito dopo aver ricevuto diverse altre terapie.

La proteina 4-1BB, conosciuta anche come CD137, e la sua connessione con il sistema immunitario è stata identificata oltre 20 anni fa da scienziati dell'Università della California a San Diego. L'approccio è stato però in gran parte abbandonato nel 2008 dopo che i primi studi clinici di una terapia di Bristol avevano mostrato pericolosi segni di danni epatici.

Gli scienziati si sono poi resi conto che dosi di un anticorpo 4-1BB significativamente più ridotte e date al momento giusto, potrebbero ottenere l'effetto anti-cancro desiderato senza la tossicità. Essi ritengono che le terapie con acceleratori del sistema immunitario potrebbero funzionare per molti tipi di tumori, rafforzando l’arsenale di nuovi farmaci anti PD-1 e PD-L1 che stanno cambiando il campo oncologico.

Questi farmaci, alcuni dei quali sono già stati approvati per il melanoma e per il tumore del polmone (NSCLC)  sono in fase di sperimentazione in combinazione con molti altri farmaci per aiutarli a lavorare su un numero più ampio di pazienti, e forse migliorare ulteriormente la durata delle risposte. Entro il 2025, il mercato della immuno terapia oncologia potrebbe raggiungere i 40 miliardi dollari annui.

Quando le cellule T e  le cellule "natural killer" (NK) del sistema immunitario identificano a presenza di cellule cancerose, sulla loro superficie appare la proteina 4-1BB, che i ricercatori hanno paragonato a minuscoli pedali a gas. Usando esistenti terapie anti cancro, come il rituximab della Roche, per contribuire ad attivare il sistema immunitario, quindi aggiungendo il nuovo trattamento sperimentale, che si lega al recettore della proteina 4-1BB, si aumenta la capacità di intensificare l'attacco delle cellule cancerogene.

Nello studio con l’anticorpo di Pfizer, condotto in 38 pazienti affetti da linfomi avanzati, quasi il 40 per cento di quelli con linfoma follicolare e un terzo di quelli con linfoma delle cellule del mantello ha visto una riduzione del cancro, senza effetti collaterali gravi.

Uno dei pazienti dello studio, che presentava un linfoma follicolare, ha ricevuto due mesi di trattamento con il farmaco di Pfizer ed è stato libero dal cancro per più di tre anni. La sua prognosi precedente era di un’aspettativa di vita da sei mesi a un anno.
John Lin, a capo del settore immunologico di Pfizer, ha detto di aver iniziato la sperimentazione umana con una dose molto piccola del farmaco sperimentale. "Il profilo di sicurezza sembra essere eccellente," ha detto. "Questa è stata una sorpresa per alcune persone del settore che hanno familiarità con il 4-1BB, perché in passato questo obiettivo sembrava pericoloso."

Il successo iniziale di questa nuova modalità di cura del cancro ha portato i ricercatori di Stanford, tra cui lo stesso Kohrt, a testare altri trattamenti esistenti con le nuove terapie di accelerazione prodotte da di Pfizer e Bristol. Ad esempio, hanno in programma di testare nel cancro al seno il farmaco di Pfizer associato al  trastuzumab e la terapia di Bristol che ha come bersaglio il 4-1BB che prende il nome di urelumab, con il cetuximab nel tumori del colon e della testa e del collo.

I piani di Bristol per urelumab mostrano anche come esperti di cancro stiano superando la loro precedente riluttanza dovuta a problemi di safety. Tra il 2008 e il 2011, l'azienda aveva interrotto la sperimentazione umana di urelumab dopo aver visto un tasso insolitamente alto di epatite grave e potenzialmente fatale in uno studio nel melanoma.

Adesso Bristol sta arruolando i pazienti in cinque studi di Fase I e ne sta pianificando un sesto con urelumab nel mieloma multiplo, linfomi e tumori solidi in combinazione con altre terapie, compreso il nivolumab, il  suo farmaco anti PD-1, già in commercio con il marchio Opdivo.

Lo scorso mese di settembre, Pfizer ha siglato un accordo per lo studio della combinazione di PF-05082566, il suo farmaco che ha come bersaglio il 4-1BB, somministrato in pazienti con tumori solidi in combinazione con mogamulizumab,  una immunoterapia sviluppata dalla giapponese Kyowa Hakko Kirin. Altri studi valuteranno l’efficacia di PF-05082566 in combinazione con pembrolizunam (anti PD-1 di Merck and Co.).

Uno dei pionieri della immunoterapia è il Dr. Lieping Chen, direttore del  Cancer Immunology Program alla  Cancer Center della Università di Yale. Chen ha fatto i primi lavori per Bristol-Myers, e nel 2002 ha pubblicato il primo documento che mostra come un anticorpo 4-1BB potrebbe stimolare un potente attacco anti-cancro. Chen è anche stato il primo a identificare il PD-L1, un target su sui si stanno concentrando gli sforzi di Roche, AstraZeneca, Pfizer che stanno sviluppando nuovi trattamento immunoterapici.

"Questo è destinata probabilmente ad essere il prossimo grande", ha detto Chen. "4-1BB è sempre stato uno dei miei target preferiti", ha detto Chen, che ha basato le sue osservazione sulla capacità di un anticorpo 4-1BB di ridurre i tumori nei topi.

Lo sviluppo di queste terapia si è fatto molto più veloce, in parte per una maggiore capacità degli studi di fase I di predire con maggiore precisione il potenziale del farmaco, in parte perché le autorità regolatorie hanno accelerato la revisione dei farmaci che ritengono essere importanti progressi terapeutici, in particolare nel cancro. In molti casi, ciò ha permesso a molto aziende farmaceutiche di passare direttamente dalla fase I agli in studi registrativi che possono essere utilizzati per chiedere l'approvazione del farmaco, riducendo anche di anni il processo di sviluppo.