La chemoradioterapia intensificata con temozolomide per il trattamento del glioblastoma di nuova diagnosi non ha migliorato la sopravvivenza complessiva né frenato la progressione della malattia in uno studio randomizzato internazionale di fase III, appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.


I pazienti sottoposti al trattamento convenzionale con radioterapia e temozolomide (lo standard of care per il glioblastoma appena diagnosticato) hanno avuto una sopravvivenza globale (OS) mediana di 16,6 mesi, mentre in quelli trattati con la radioterapia e la chemioterapia ‘dose-dense’ (un chemio aggressiva con cicli più ravvicinati rispetto ai regimi convenzionali) con temozolomide l’OS è stata di 14,9 mesi.


Invece, la sopravvivenza libera da progressione (PFS ) mediana è risultata superiore di circa un mese con il regime ‘dose-dense’, ma la differenza con il gruppo trattato in modo standard non ha raggiunto la significatività statistica.


Pertanto, "questo studio non ha dimostrato una maggiore efficacia della temozolomide ‘dose-dense’ nei confronti del glioblastoma di nuova diagnosi, indipendentemente dallo stato di metilazione della metilguanina -DNA metiltransferasi" concludono gli autori, aggiungendo che, tuttavia, lo studio ha confermato il significato prognostico della metilazione dell’enzima.


Inoltre, un sottostudio dello stesso trial, anch’esso pubblicato sul Jco, ha evidenziato che il regime ‘dose-dense’ si associa a una sintomatologia più pesante e a un maggiore deterioramento della funzione motoria e dello stato di salute globale rispetto al regime standard.


L'attuale standard di cura per il glioblastoma è la chirurgia o la radioterapia con temozolomide concomitante (chemioradioterapia). Tuttavia, la prognosi di questo tumore rimane infausta e la sopravvivenza a 2 anni non supera il 25% 


Lo stato di metilazione della metilguanina -DNA metiltransferasi (MGMT) potrebbe essere un fattore determinante della risposta al trattamento. Nell’ambito del trial che ha portato a definire lo standard terapeutico, gli autori hanno eseguito delle biopsie tumorali da un sottogruppo di pazienti per analizzare le variazioni nella regione del promotore del gene della MGMT. Questa ricerca ha dimostrato che l'enzima ha un ruolo meccanicistico importante nella capacità del glioblastoma di sviluppare resistenza agli agenti alchilanti, tra cui anche la temozolomide.


L’esame dei campioni tumorali ha mostrato che il silenziamento mediato dalla metilazione della regione del promotore della MGMT è risultato associato a un miglioramento significativo dell’OS, suggerendo che la modulazione dell'attività enzimatica potrebbe migliorare la sensibilità e la risposta agli agenti alchilanti .


Regimi ‘dose-dense’ con temozolomide sono stati testati in pazienti in ricaduta e in studi non randomizzati, che hanno mostrato un’efficacia superiore rispetto a quella del regime standard, senza un aumento della tossicità. Con schedule basate su 7 giorni di chemioterapia e 7 gorni no e cicli di 21-28 giorni si è ottenuto l'esaurimento dell’attività della MGMT. La terapia standard con temozolomide prevede, invece, la somministrazione del farmaco per 5 giorni ogni 28.


Gli autori dello studio, guidati da Mark R. Gilbert, dell’MD Anderson Cancer Center della University of Texas di Houston,hanno quindi ipotizzato che l'esposizione prolungata a temozolomide possa migliorare la sopravvivenza nel glioblastoma di nuova diagnosi. Per verificare la loro ipotesi, i ricercatori hanno arruolato in alcuni centri europei e nordamericani 833 pazienti e li hanno assegnati in modo casuale al trattamento con il regime standard o il regime di chemioradioterapia ‘dose-dense’ con temozolomide.


L'endpoint primario era l’OS, mentre la PFS e la tossicità erano endpoint secondari. La durata mediana del follow-up è stata di 31,5 mesi.


La differenza di 1,7 mesi tra i due gruppi sul fronte dell’OS si è tradotta in un hazard ratio (HR) pari a 1,03 statisticamente non significativo (P = 0,6) . La PFS mediana è stata di 6,7 mesi nel gruppo sottoposto al regime dose-dense contro 5,5 mesi in quello trattato in modo standard (HR 0,87; P = 0,06).


I dati relativi allo stato di metilazione della MGMT erano disponibili per 762 pazienti. In questo sottogruppo, gli autori hanno trovato una differenza significativa tra i pazienti con il promotore della MGMT metilato rispetto a quelli con il gene non metilato sia in termini di OS (21,2 mesi contro 14, con un HR pari a 0,58; P < 0,001) sia in termini di PFS mediana (8,7 mesi contro 5,7 mesi; HR 0,61; P < 0,001).


Dal punto di vista della sicurezza e tollerabilità, il regime dose-dense si è associato a un aumento delle tossicità di grado ≥ 3 (principalmente linfopenia e affaticamento), la cui incidenza è stata del 53% contro 34%; P < 0,001).


Un secondo articolo pubblicato sullo stesso numero del Jco mostra anche che il regime dose-dense ha avuto un impatto più negativo rispetto a quello standard sullo stato di salute globale, sulla funzionalità motoria e sull’impatto dei sintomi.


M.R. Gilbert et al. Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: A randomized phase III clinical trial" J Clin Oncol 2013; doi: 10.1200/JCO.2013.49.6968.
http://jco.ascopubs.org/content/early/2013/10/07/JCO.2013.49.6968.abstract


T.S. Armstrong, et al. Net clinical benefit analysis of radiation therapy oncology groups 0525: A phase III trial comparing conventional adjuvant temozolomide with dose-intensive temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol 2013; doi: 10.1200/JCO.2013.49.6067.
http://jco.ascopubs.org/content/early/2013/10/07/JCO.2013.49.6067.abstract