Glioblastoma, combinazione vaccino/chemioterapia migliora la sopravvivenza

Una vaccinazione diretta contro il citomegalovirus (CMV) combinata con la chemioterapia ad alte dosi con temozolomide può portare a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una sopravvivenza globale (OS) a lungo termine in pazienti con glioblastoma diagnosticato di recente. Lo evidenziano i risultati di un nuovo studio pubblicato sulla rivista Clinical Care Research.

Una vaccinazione diretta contro il citomegalovirus (CMV) combinata con la chemioterapia ad alte dosi con temozolomide può portare a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una sopravvivenza globale (OS) a lungo termine in pazienti con glioblastoma diagnosticato di recente. Lo evidenziano i risultati di un nuovo studio pubblicato sulla rivista Clinical Care Research.

Nonostante la resezione chirurgica, la radioterapia ad alte dosi e la chemioterapia con temozolomide, i pazienti colpiti da glioblastoma tipicamente hanno una sopravvivenza mediana che non supera i 15 mesi. Le proteine del CMV sono espresse in più del 90% dei glioblastomi. “Recenti evidenze hanno anche dimostrato che si può generare un'immunità delle cellule T CMV-specifica al fine di riconoscere e uccidere efficacemente le cellule tumorali autologhe del glioblastoma che esprimono livelli endogeni dell’antigene immunodominante pp65, il che fornisce un supporto convincente per lo sviluppo di un’immunoterapia diretta contro il CMV per il trattamento di glioblastoma“ affermano gli autori dello studio, guidati da Kristen A. Batich, dei dipartimenti di neurochirurgia e patologia del Duke University Medical Center di Durham.

Basandosi su ricerche precedenti, i ricercatori hanno utilizzato il CMV come proxy per glioblastoma, colpendo il virus con cellule dendritiche pp65-specifiche al fine di rendere visibile il tumore per il sistema immunitario. Seguendo lo standard di cura, 11 pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi sono stati trattati con temozolomide a dose intensificata 100 mg/m2 per 21 giorni per ciclo e, in più, sottoposti ad almeno tre somministrazioni del vaccino anti-CMV più GM-CSF il giorno 23 di ogni ciclo.

Tutti gli 11 pazienti sono stati sottoposti ad almeno sette vaccinazioni. La PFS mediana è risultata di 25,3 mesi e l’OS mediana di 41,1 mesi. Quattro pazienti che hanno ricevuto almeno tre dosi del vaccino non sono andati in progressione prima di 59-64 mesi. “Gli outcome clinici dei pazienti con glioblastoma trattati con questa combinazione sono stati davvero sorprendenti” scrivono i ricercatori, sottolineando come la sopravvivenza dei pazienti osservata nel loro studio sia risultata di gran lunga superiore a quella attesa e superiore a quanto osservato nei controlli storici.

Fattori prognostici, tra cui l'età, il Karnofsky performance status, le mutazioni di IDH-1/2 e la metilazione del promotore MGMT non sono risultati predittivi di risultati più favorevoli.
Uno studio clinico precedente degli stessi ricercatori aveva dimostrato che la linfopenia indotta dalla temozolomide a dose intensificata, somministrata con la vaccinazione antigene-specifica, ha indotto un aumento delle risposte immunitarie. “Temozolomide a dose intensificata ha indotto un forte stato di linfopenia, che rappresenta un momento opportuno per introdurre un vaccino antigene-specifico, il quale reindirizza il sistema immunitario ad attivarsi e combattere tale obiettivo” osservano i ricercatori.

La Batich e i colleghi sottolineano anche di aver ottenuto un tasso di risposta eccellente nonostante la presenza di un’alta percentuale di cellule T regolatorie, che smorzano la risposta immunitaria e hanno mostrato un brusco rimbalzo a seguito della somministrazione di temozolomide. Questo risultato, secondo i ricercatori, potrebbe essere motivo di ottimismo. “Se riuscissimo a evitare questo rimbalzo delle cellule T regolatorie, si potrebbero avere effetti ancora migliori sulla risposta al vaccino pp65”.

Tra i limiti dello studio vi sono l’essere a singolo braccio, senza un gruppo di controllo, e di piccole dimensioni. “Resta da stabilire se questo regime combinato sia strettamente dipendente dalla specificità antigenica, una domanda alla quale potranno rispondere meglio i futuri studi randomizzati” scrivono i ricercatori.

Inoltre, gli autori cercheranno di comprendere i meccanismi che stanno alla base dell’alta percentuale di risposta e come raffinare questa terapia di combinazione per ottenere risultati ancora migliori. “Vogliamo capire il motivo per cui alcuni pazienti vanno meglio di altri” concludono la Batich e i colleghi.

K.A. Batich, et al. Long-term Survival in Glioblastoma with Cytomegalovirus pp65-Targeted Vaccination. Clin. Care Res. 2017; doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-2057.
leggi