L’aggiunta di bevacizumab alla terapia di prima linea standard si è rivelata sostanzialmente inefficace nei pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi, in quanto non ha prolungato la sopravvivenza globale (OS) e ha mostrato solo lievi miglioramenti della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo in nello studio di fase III RTOG 0825, appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Il trial, coordinato da Mark Gilbert, neuroncoloo dell’MD Anderson Cancer Center, è uno studio randomizzato finanziato dal National Cancer Institute (oltre che da Genentech) in cui gli sperimentatori hanno provato a valutare l’effetto dell’anticorpo aggiunto al trattamento standard di prima linea nel setting del glioblastoma appena diagnosticato.

In questi pazienti, allo stato attuale, lo standard di cura è rappresentato da un trattamento concomitante con temozolomide e radioterapia, seguito da un mantenimento con la sola temozolomide, mentre bevacizumab è approvato per ora solo per il glioblastoma ricorrente.

"Dati preclinici convincenti suggeriscono che le terapie mirate anti-angiogenesi possono normalizzare i vasi sanguigni tumorali in rapida formazione e sottosviluppati, migliorando così la veicolazione dell’ossigeno e della chemioterapia al tumore e potenzialmente aumentando l’effetto della radioterapia e della chemioterapia" afferma Gilbert in un comunicato stampa.

Lo studio, in doppio cieco, ha coinvolto 637 pazienti affetti da glioblastoma di nuova diagnosi, tutti sottoposti al trattamento con la radioterapia (60 Gy) più temozolomide. Dopo 4 settimane di radioterapia, i ricercatori hanno assegnato 320 pazienti al trattamento con bevacizumab ogni 2 settimane e 317 a quello con il placebo. Il trattamento è continuato per un massimo di 12 cicli di chemioterapia di mantenimento.

Quando mostravano una progressione della malattia, i pazienti venivano informati del trattamento ricevuto fino a quel momento e potevano scegliere se passare dal placebo a bevacizumab o continuare con l’anticorpo oppure no.

Dopo un follow-up mediano di 20,5 mesi, l’82,4 % dei pazienti era deceduto o in progressione.

Nel complesso, l’OS mediana è risultata paragonabile nei due bracci (15,7 mesi con bevacizumab contro 16,1 con il placebo; HR di decesso nel braccio bevacizumab 1,13; IC al 95% 0,93-1,37), mentre la PFS mediana ha mostrato una tendenza verso un miglioramento nel braccio trattato con l’anticorpo (10,7 mesi contro 7,3; HR di progressione o decesso = 0,79; IC al 95% 0,66-0,94), senza però raggiungere l’obiettivo di miglioramento prefissato dal protocollo.

L’analisi di alcuni biomarker, per esempio lo stato di metilazione della O6-metilguanina -DNA metiltransferasi, ha rivelato che tali biomarker non sono predittivi di un maggior beneficio di bevacizumab. "Abbiamo ipotizzato che i pazienti con prognosi peggiore sulla base dei loro biomarker avrebbero avuto risultati migliori aggiungendo bevacizumab alla terapia di prima linea, perché potrebbero non sopravvivere o arrivare fino a poter fare il trattamento di seconda linea, ma il risultato che abbiamo ottenuto è stato diverso" spiega Gilbert.

Inoltre, nel gruppo bevacizumab si è osservata una maggiore incidenza di affaticamento (13,1% contro 9%) neutropenia grave (10% contro 5,1%), eventi tromboembolici (7,7% vs 4,7%), ipertensione (4,2% contro 0,9% ), deiscenza della ferita (1,5 % contro 0,9 %), emorragia grave (1,5 % contro 0,9%) e perforazione viscerale (1,2% contro 0,4%) durante la terapia di mantenimento, mentre la trombocitopenia è risultata più comune nel gruppo di controllo (11,7 % contro 11,1%).

Inoltre, un maggior numero di pazienti assegnati al trattamento con il biologico ha mostrato col tempo un aggravamento dei sintomi, una peggiore qualità della vita e un declino delle funzione neuro cognitive.

"Il risultato rilevante è che l'uso in prima linea di bevacizumab non è indicato" ha affermato Gilbert. "È importante sottolineare che la domanda alla quale abbiamo cercato di rispondere è se la somministrazione di bevacizumab come trattamento di prima linea permetta di migliorare la sopravvivenza; la possibilità di cross-over nel disegno dello studio ha permesso il confronto dei rischi e dei benefici di un trattamento precoce rispetto a uno più tardivo e ora sappiamo che iniziando dopo si ritarda il rischio di tossicità, fatto che potrebbe essere rilevante".

M.R. Gilbert, et al. A Randomized Trial of Bevacizumab for Newly Diagnosed Glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370:699-708. Doi: 10.1056/NEJMoa1308573
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