Glioblastoma multiforme recidivato, combinazione bevacizumab-rindopepimut continua a dare un beneficio di sopravvivenza

L'aggiunta del vaccino antitumorale rindopepimut a bevacizumab ha portato a un miglioramento della sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con un glioblastoma EGFRvIII-positivo recidivato nello studio di fase II ReACT, uno studio randomizzato e in doppio cieco di cui sono stati presentati nuovi risultati al 20° congresso annuale della Society for Neuro-Oncology, conclusosi da poco a San Antonio, in Texas.

L'aggiunta del vaccino antitumorale rindopepimut a bevacizumab ha portato a un miglioramento della sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con un glioblastoma EGFRvIII-positivo recidivato nello studio di fase II ReACT, uno studio randomizzato e in doppio cieco di cui sono stati presentati nuovi risultati al 20° congresso annuale della Society for Neuro-Oncology, conclusosi da poco a San Antonio, in Texas.

"I dati maturi di sopravvivenza di questo piccolo studio continuano a dimostrare un marcato beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine" ha detto l’autore principale dello studio David A. Reardon, direttore del Centro di Neuro-oncologia del Dana-Farber Cancer Institute di Boston. "Il beneficio è stato dimostrato per diversi endpoint, tra cui la sopravvivenza libera da progressione a lungo termine, la percentuale di risposta obiettiva e la necessità di steroidi" ha aggiunto Reardon, che è anche presidente della Society for Neuro-Oncology.

La mutazione EGFRvIII è un oncogene tumore-specifico espresso in circa un terzo dei glioblastomi primari. Studi precedenti hanno dimostrato come i pazienti che esprimono la variante mutata abbiano una prognosi sfavorevole e una sopravvivenza a lungo termine inferiore rispetto a quelli non portatori della mutazione.

Rindopepimut è un vaccino specifico per la mutazione EGFRvIII costituito da un peptide EGFRvIII coniugato alla proteina KLH, in grado di generare una risposta immunitaria specifica contro i glioblastomi che esprimono la mutazione dell’EGFR. È somministrato mediante un‘iniezione intradermica con una formulazione contenente 500 mcg di rindopepimut e 150 mcg di GM-CSF, come adiuvante.

"Il VEGF può mediare l’immunosoppressione. Bevacizumab ha mostrato di esercitare effetti antitumorali immunomediati in modelli di tumore e potrebbe anche ottimizzare la risposta immunitaria EGFRvIII-specifica” ha detto Reardon, spiegando il razionale dello studio.

Il trial ha coinvolto un totale di 70 pazienti naive a bevacizumab ai quali era stata diagnosticata tra il maggio 2012 e il maggio 2014 una prima o una seconda ricaduta di un glioblastoma EGFRvIII-positivo. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1: 1 al trattamento con bevacizumab più rindopepimut o bevacizumab più KLH (gruppo di controllo).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi (endpoint primario dello studio) valutata dagli sperimentatori è risultata del 28% nel gruppo trattato con rindopepimut contro 14% nel gruppo di controllo (HR 0,53; IC al 95% 0,31-0,91; P = 0,0186), mentre un’analisi eseguita da esperti indipendenti non ha evidenziato una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi.

In un'analisi secondaria, la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 11,3 mesi nel braccio assegnato a rindopepimut contro 9,3 mesi nel braccio di controllo (HR 0,53; IC al 95% 0,32-0,88; P = 0,0137). La percentuale di OS a 24 mesi è risultata rispettivamente del 25% contro 0%. “Nel corso del tempo, le curve di sopravvivenza hanno continuato a separarsi e la differenza è diventata ancora più marcata” ha affermato il professore.

Reardon ha riferito che si è osservato una notevole risposta immunitaria anti-EGFRvIII nonostante la chemioterapia precedente e nonostante il fatto che il tumore fosse in crescita; inoltre, la risposta anticorpale anti-EGFRvIII è risultata correlata con outcome clinici migliori. “Abbiamo osservato una risposta umorale molto robusta a questo vaccino, che è sembrata correlare con la sopravvivenza" ha detto l’autore.

Inoltre, l'aggiunta di rindopepimut a bevacizumab è risultata associata a un minor uso di steroidi. "Il 33% dei pazienti del braccio rindopepimut che assumevano steroidi al basale ha potuto sospenderli per almeno 6 mesi, mentre nessun paziente del braccio di controllo ha potuto fare lo stesso” ha detto l’autore .

L’aggiunta del vaccino antitumorale a bevacizumab non ha peggiorato in modo significativo la tossicità del trattamento, che è risultato ben tollerato, "senza alcuna tossicità imprevista associata a bevacizumab e senza eventi avversi gravi attribuiti a rindopepimut" ha segnalato Reardon.

Non ci sono state interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento con rindopepimut, mentre sono stati frequenti l’eritema e il prurito di grado 1/2 nella sede dell’iniezione. Inoltre nei pazienti trattati con rindopepimut si sono manifestati dolore alla schiena di grado 3 o superiore (nel 6% dei casi) e convulsioni (nell’11% dei casi). Invece, ha detto il professore “non ci sono state evidenze di aumento dell’incidenza dell’edema cerebrale”.

Nel febbraio 2014 la Food and Drug Administration ha concesso a rindopepimut lo status di ‘breakthrough therapy’ e il farmaco è attualmente in sperimentazione nello studio di fase III ACT IV. Il trial ha terminato l’arruolamento nel 2014 e i risultati ad interim sono attesi nei primi mesi del 2016.