La combinazione del chemioterapico lomustina e dell’anticorpo monoclonale bevacizumab ha portato a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) rispetto a ciascuno dei due agenti in monoterapia nello studio BELOB, un trial randomizzato di fase II, in aperto, su pazienti con glioblastoma ricorrente, appena pubblicato sul The Lancet Oncology.

I pazienti colpiti da glioblastoma ricorrente hanno poche opzioni terapeutiche e la seconda linea di chemioterapia ha mostrato di avere un’attività antiumorale modesta. Bevacizumab è ampiamente usato in questa popolazione di pazienti, anche se non sono stati fatti studi ben controllati e non è chiaro se le alte percentuali di risposta segnalate dopo il trattamento con bevacizumab correlino con un prolungamento dell’OS.

Lo studio BELOB è un trial multicentrico a tre bracci, al quale hanno preso parte 140 pazienti (arruolati in 14 ospedali olandesi) che avevano avuto una prima recidiva di glioblastoma dopo la chemioterapia con temozolomide.

I ricercatori, guidati da Walter Taal, dell’Erasmus MC Cancer Institute di Rotterdam, hanno assegnato i pazienti al trattamento con la sola lomustina orale alla dose di 110 mg/m2 una volta ogni 6 settimane, oppure con il solo bevacizumab alla dose di 10 mg/kg una volta ogni 2 settimane o alla combinazione di entrambi gli agenti. L’outcome primario era l’OS a 9 mesi nella popolazione intention to treat.

I primi otto pazienti che hanno completato i due cicli di 6 settimane nel braccio trattato con la combinazione sono stati inclusi nelle analisi sulla sicurezza. Tre hanno manifestato trombocitopenia di grado 3 e due trombocitopenia di grado 4, che ha indotto gli sperimentatori a ridurre il dosaggio di bevacizumab. Inoltre, i ricercatori hanno ridotto anche il dosaggio di lomustina, portandolo a 90 mg/m2, solo nel braccio trattato con la combinazione.

L'analisi finale è stata fatta su 50 pazienti assegnati al solo bevacizumab, 46 assegnati alla sola lomustina, otto assegnati alla combinazione originale di bevacizumab più lomustina 110 mg/m2 e 44 assegnati a bevacizumab più lomustina 90 mg/m2.

L’OS a 9 mesi è stata dell’87% (IC al 95% 39-98) nel gruppo trattato con bevacizumab più lomustina 110 mg/m2, 59% (IC al 95% 43-72) in quello trattato con bevacizumab più lomustina 90 mg/m2, 43% (IC al 95% 29-59) in quello trattato con la sola lomustina e 38% (IC al 95% 25-51) in quello trattato con il solo bevacizumab.

La maggioranza dei pazienti (129, pari all’87%) ha interrotto il trattamento a causa della progressione della malattia. Al momento dell'analisi, il 97% dei pazienti era deceduto e solo il 2% era ancora in trattamento.

Le percentuali più elevate di affaticamento, infezioni e ipertensione osservate nel braccio trattato con la combinazione potrebbero essere dovute alla maggiore durata del trattamento in quel gruppo rispetto ai gruppi trattati con gli agenti singoli, ipotizzano i ricercatori nella discussione. Dopo che la dose di lomustina è stata ridotta a 90 mg/m2, le tossicità ematologiche nel braccio trattato con la combinazione dei due agenti sono risultati simili a quelle osservate con lomustina in monoterapia. Inoltre, informano gli autori, tutti i casi di ipertensione sono stati di grado 3 e sono stati ben controllati con i farmaci.

"La combinazione di bevacizumab e lomustina ha soddisfatto i criteri prespecificati per passare alla valutazione di questo trattamento in ulteriori studi di fase III" scrivono Taal e i colleghi nelle conclusioni. "Tuttavia, i risultati ottenuti nel gruppo trattato con il solo bevacizumab non giustificano ulteriori studi su questo trattamento" aggiungono.

In un editoriale di accompagnamento, Mark R. Gilbert, neuroncologo dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas, scrive che "lomustina si è dimostrata attiva come agente singolo nel glioblastoma ricorrente e le nitrosouree notoriamente attraversano facilmente la barriera ematoencefalica".

"Pertanto, il fallimento di altri agenti, come irinotecan, nell’offrire un beneficio in combinazione con bevacizumab potrebbe anche essere correlato alla diminuzione della permeabilità della barriera sangue-cervello, che è una conseguenza nota del trattamento antiangiogenico. I prossimi studi che valuteranno combinazioni di trattamento con bevacizumab o altri agenti antiangiogenici dovrebbero avere alla base buoni dati preclinici in vivo che indichino un'adeguata veicolazione dei farmaci o dati di studi analoghi basati su misure di imaging per valutare la distribuzione del farmaco".

In ogni caso, scrive l’editorialista, anche la combinazione di bevacizumab e lomustina deve essere studiata in modo più approfondito. “Serve uno studio randomizzato di fase III di potenza adeguata che permetta di chiarire in via definitiva se la combinazione di bevacizumab e lomustina fornisce un beneficio di sopravvivenza e quindi se questo trattamento debba essere lo standard di cura per il glioblastoma ricorrente” sostiene Gilbert. Infatti, secondo l’oncologo, bisogna verificare che il beneficio della combinazione non sia dipeso dal fatto che i pazienti del gruppo assegnato casualmente a questo trattamento avevano una prognosi migliore in partenza.

W. Taal, et al. Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomised controlled phase 2 trial. The Lancet Oncology 2014;15(9):943-53; doi:10.1016/S1470-2045(14)70314-6.
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