La combinazione di bevacizumab e lomustina ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto a ciascuno dei due agenti singoli in uno studio randomizzato di fase II su pazienti con glioblastoma ricorrente, lo studio BELOB, presentato di recente al congresso della Society for Neuro-Oncology (SNO) a Miami. Gli autori hanno detto che la combinazione merita di essere studiata ulteriormente.

"Ci sono molto pochi agenti attivi per il glioblastoma recidivante" ha detto Martin J. van den Bent, dell’Erasmus MC Cancer Institute di Rotterdan, presentando i dati. Bevacizumab è ampiamente usato nei pazienti con glioblastoma recidivante, sia in combinazione con altri agenti sia in monoterapia, ma l’autore ha detto che non ci sono reali evidenze a sostegno di questa pratica. Sebbene l’anticorpo sia approvato come trattamento di seconda linea per il glioblastoma, quest’approvazione si è basata su uno studio in aperto. Pertanto, ha rimarcato van den Bent, “ci sono ben studi pochi controllati e randomizzati che giustifichino il suo impiego per il glioblastoma ricorrente”.

Lo studio BELOB è un trial multicentrico olandese che ha incluso 148 pazienti (di cui 130 poi analizzati) assegnati al trattamento con bevacizumab 10 mg/kg nei giorni 1, 15 e 29 oppure bevacizumab 10 mg/kg nei giorno 1, 15, e 29 in combinazione con lomustina per via orale il giorno 1 (90 mg / m2) oppure la sola lomustina alla dose di 110 mg/m2 il giorno 1, in un ciclo di 6 settimane.

All’inizio del trial, un’analisi pianificata della sicurezza ha portato a ridurre la dose di lomustina nel braccio trattato con la combinazione a 90 mg/m2, a causa di eventi avversi di tipo ematologico. Successivamente, otto pazienti sono stati trattati con bevacizumab più lomustina 110 mg/m2 mentre gli altri 44 con bevacizumab più lomustina 90 mg/m2.

Tutti i partecipanti, arruolati tra il dicembre 2009 e il novembre 2011, avevano un glioblastoma confermato istologicamente, con una prima recidiva dopo la chemioradioterapia con temozolomide e avevano concluso la radioterapia almeno 3 mesi prima dell’arruolamento. Inoltre, i pazienti avevano una funzionalità epatica, midollare e renale adeguate, un performance status WHO mediano pari a 1 e un’età media di 57 anni.

La sopravvivenza globale (OS) a 9 mesi (endpoint primario dello studio) è risultata del 43% nel gruppo trattato solo con lomustina, 38% nel gruppo trattato solo con bevacizumab e 59% in quello trattato con la combinazione; includendo nell’analisi anche gli otto pazienti trattati con lomustina 110 mg/m2 prima della riduzione della dose, la percentuale nel braccio trattato con la combinazione è risultata del 63%.

L’OS mediana, invece, è risultata di 8 mesi in entrambi i bracci sottoposti alla monoterapia e 11 mesi nel braccio trattato con la combinazione (12 mesi includendo anche i primi otto pazienti trattati con lomustina 110 mg/m2).

La percentuale di risposta obiettiva è stata del 5% nel braccio trattato solo con lomustina, 38% nel braccio trattato solo con bevacizumab e 34% (o 39% contando anche i primi otto pazienti) nel gruppo trattato con la combinazione. Secondo gli autori dello studio, quindi, i risultati non giustificano una continuazione del trattamento con il solo bevacizumab. "Si è vista una risposta più alta nei pazienti trattati con bevacizumab in monoterapia, ma questa non si è tradotta in un aumento dell’OS" ha detto van den Bent.

La tossicità più frequente è stata l’ipertensione (riscontrata nel 26% dei pazienti trattati con il solo bevacizumab, il 7% di quelli trattati con la sola lomustina e il 25% di quelli trattati con bevacizumab e lomustina). Altre tossicità risultate comuni sono state l’affaticamento (rispettivamente 4% 9% e 18%) e infezioni (6%, 4% e 11%, rispettivamente).

In un’analisi secondaria, i ricercatori hanno valutato la presenza di mutazioni dell’isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1), trovandole solo in otto pazienti. Sia l’OS sia la sopravvivenza libera da progressione sono risultate superiori nel sottogruppo portatore di mutazioni di IDH1 rispetto al sottogruppo con IDH1. L’OS mediana è risultata, infatti, di 20 mesi nel gruppo con IDH1 mutato contro 9 mesi in quello con il gene wild-type. Inoltre, si sono ottenute risposte migliori anche nel sottogruppo con promotore MGMT metilato (presente nel 47% dei pazienti).

Se questi dati saranno confermati, ha detto van den Bent, potrebbe essere ragionevole valutare i pazienti con mutazioni di IDH1 in studi separati.

"i risultati di OS ottenuti nel braccio trattato con la combinazione soddisfano i criteri prespecificati per poter fare uno studio di fase III" ha concluso van den Bent. Il ricercatore ha riferito che uno studio di fase II già avviato è stato modificato in modo da diventare un trial di fase III a due bracci. Si tratta dello studio EORTC 26101, i cui risultati dovrebbero essere presentati al prossimo congresso della SNO, nel 2015.

Alessandra Terzaghi