Glioma anaplastico, temozolomide adiuvante dopo la radioterapia migliora la sopravvivenza

L'aggiunta di temozolomide adiuvante alla radioterapia migliora in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti affetti da una forma particolare di glioma anaplastico, un tipo raro di tumore cerebrale. Lo dimostra uno studio multicentrico di fase III appena presentato al congresso dell'American Society of Clinical Oncology, (ASCO) i cui risultati, secondo l' autore principale, Martin J. van den Bent, dell'Erasmus MC Cancer Center di Rotterdam, potrebbero essere talmente importanti da portare a un cambiamento della pratica clinica.

L’aggiunta di temozolomide adiuvante alla radioterapia migliora in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti affetti da una forma particolare di glioma anaplastico, un tipo raro di tumore cerebrale. Lo dimostra uno studio multicentrico di fase III appena presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, (ASCO) i cui risultati, secondo l’ autore principale, Martin J. van den Bent, dell’Erasmus MC Cancer Center di Rotterdam, potrebbero essere talmente importanti da portare a un cambiamento della pratica clinica.

In questo studio, chiamato CATNON, infatti, in un gruppo di pazienti con glioma anaplastico non portatori della co-delezione 1p/19q si è ottenuta una percentuale di sopravvivenza a 5 anni del 56% quando si è somministrata temozolomide adiuvante dopo la radioterapia contro una percentuale del 44% quando non si è aggiunto l’agente chemioterapico adiuvante.

Questa co-delezione del braccio corto del cromosoma 1 e del braccio lungo del cromosoma 19 è un marker favorevole e i pazienti privi di questa anomalia cromosomica hanno tradizionalmente una prognosi peggiore di quelli che ne sono portatori. Prima dello studio CATNON, nessuno sapeva se temozolomide sarebbe stata in grado di migliorare gli outcome dei pazienti non portatori della co-delezione

In questo trial, l'aggiunta di temozolomide adiuvante ha mostrato anche di ritardare la progressione della malattia di oltre 2 anni. Il tempo mediano alla progressione della malattia, ha riferito van den Bent, è risultato più che raddoppiato nel gruppo trattato con temozolomide rispetto al gruppo di confronto: 42,8 mesi contro 19.

Studi di fase III precedenti hanno dimostrato che la somministrazione di temozolomide durante e dopo la radioterapia migliora gli outcome nei pazienti con glioblastoma insensibili alla chemioterapia. In un altro studio, quando la chemioterapia è stata somministrata dopo la radioterapia nei pazienti con glioma anaplastico sensibili alla chemioterapia, l’aggiunta non ha avuto alcun impatto sul risultato.

In questi studi, i ricercatori hanno scoperto che un particolare sottogruppo di pazienti - quelli,appunto, non portatori della co-delezione 1p/19q - avevano outcome peggiori e questo ha portato a chiedersi se trattare con temozolomide i pazienti affetti da glioma senza questa co-delezione potesse migliorare gli outcome.'

Data la rarità del tumore, lo studio ha coinvolto 118 centri di 12 Paesi in tre continenti ed è andato avanti per 8 anni, dal 2007 al 2015. Dei 1407 pazienti sottoposti a screening, 751 hanno confermato di essere affetti da   glioma anaplastico di grado III ed essere privi della co-delezione 1p/19q. Dopo una radioterapia con 59,4 Gy somministrati in 33 frazioni, i partecipanti sono stati randomizzati in quattro bracci: uno trattato con la sola radioterapia, uno con la radioterapia associata alla somministrazione concomitante giornaliera di temozolomide 75 mg/m2 di, uno con la radioterapia seguita da 12 cicli di temozolomide 150-200 mg /m2 adiuvante e uno con la radioterapia associata sia a temozolomide concomitante sia a 12 cicli di temozolomide adiuvante. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS).

Poco dopo aver completato l’arruolamento, un comitato di monitoraggio dei dati ha raccomandato, sulla base di un'analisi ad interim condotta il 6 ottobre 2015, di comunicare i dati relativi al braccio trattato con temozolomide adiuvante. “È stata assolutamente una sorpresa” ha detto van den Bent in conferenza stampa.

Dopo un follow-up mediano di 27 mesi e 221 eventi, si è osservata una riduzione significativa del rischio di decesso nei due bracci trattati con temozolomide adiuvante (HR 0,645; IC al 95% 0,450-0,926; P = 0,0014).

Nel 74% dei pazienti, gli autori hanno potuto analizzare lo stato di metilazione del promotore della 06-metil-guanina DNA metiltransferasi (MGMT) e nel 42% di questi hanno trovato la metilazione. Quando hanno stratificato i pazienti in base alla allo stato di metilazione del promotore della MGMT, hanno trovato che la metilazione era prognostica per l’OS (HR 0,54, IC al 95% 0,38-0,77; P = 0,001), ma non predittiva di un migliore risultato con temozolomide adiuvante.

L'HR aggiustato per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei gruppi trattati con temozolomide adiuvante è risultato pari a 0,586 (IC al 95% 0,472-0,727; P < 0,0001).

"Questi HR sono altamente significativi dal punto di vista statistico" ha detto van den Bent. "Ora sappiamo che temozolomide somministrata dopo la radioterapia migliora la sopravvivenza nei pazienti affetti da questa malattia. Ma abbiamo bisogno di un follow-up più lungo per chiarire ulteriormente il ruolo di temozolomide concomitante" ha aggiunto il neurooncologo.

Van den Bent ha poi riferito che i risultati del trattamento con temozolomide somministrata solo in concomitanza con la radioterapia non sono ancora disponibili e i dati finali di questo studio sono attesi per il 2020.

Inoltre, ha aggiunto lo specialista, i ricercatori hanno intenzione di valutare l’effetto di ulteriori anomalie genetiche note per influenzare la prognosi in questo tipo di tumore, cioè la metilazione del promotore della MGMT e la mutazione dell’isocitrato deidrogenasi (IDH).

Le tossicità più comuni manifestatesi durante lo studio sono state quelle ematologiche (per esempio, piastrinopenia e leucopenia) e le tossicità gravi hanno avuto un’incidenza compresa tra il 5% e il 10%.

Lo studio ha anche "dimostrato che, perfino con un tipo di tumore raro e con la chemioterapia standard, siamo in grado di selezionare i pazienti che beneficeranno di un trattamento e allo stesso tempo di risparmiare potenzialmente ad altri pazienti la tossicità di una terapia di cui è improbabile possano beneficiare” ha commentato il moderatore della conferenza stampa, Don S. Dizon, del Massachusetts General Hospital di Boston.

Alessandra Terzaghi

Van den Bent M, Erridge S, Vogelbaum MA, et al. Phase III trial on concurrent and adjuvant temozolomide chemotherapy in NON-1p/19q deleted anaplastic glioma: the CATNON intergroup trial (EORTC 26053-22054). J Clin Oncol. 34, 2016 (suppl; abstr LBA2000).
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