Glioma di basso grado BRAF+, primi dati positivi con dabrafenib

Il trattamento con dabrafenib come agente singolo ha dato risultati positivi in pazienti pediatrici affetti da un glioma di basso grado BRAF+ in uno studio di fase I/II presentato al recente congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen.

Il trattamento con dabrafenib come agente singolo ha dato risultati positivi in pazienti pediatrici affetti da un glioma di basso grado BRAF+ in uno studio di fase I/II presentato al recente congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Copenhagen.

Diversi case report avevano già suggerito che il trattamento con un inibitore di BRAF poteva offrire un beneficio nei pazienti pediatrici con un glioma di basso grado positivo per la mutazione BRAF V600E, ma il lavoro presentato al congresso europeo è il primo studio prospettico su questi pazienti a fornire risultati positivi.

Anche se il glioma ha in genere una buona prognosi, i bambini portatori della mutazione BRAF V600 (che si trova in circa il 15%-20% dei casi di glioma pediatrico di basso grado) vanno meno bene; hanno una sopravvivenza inferiore e percentuali di risposta alla chemioterapia più basse rispetto a quelli che non hanno questa mutazione.

Lo studio presentato al congresso ha coinvolto 32 pazienti con glioma pediatrico di basso grado con la mutazione BRAF V600, di età compresa fra 2 e 17 anni (età media 9 anni), tutti trattati con dabrafenib in monoterapia; di questi, 15 hanno partecipato allo studio di fase I e 17 allo studio di fase II.

Lo studio di fase I, che era focalizzato sulla determinazione della dose raccomandata per la fase II, non ha evidenziato nessuna tossicità significativa dose-limitante. La dose raccomandata è stata pertanto stabilita sulla base dell'attività farmacocinetica del farmaco ed è stata fissata in 4,5 mg/kg/die per i pazienti di almeno 12 anni e 5,25 mg/kg/die per i pazienti al di sotto dei 12 anni.

Nello studio di fase II si sono invece valutate le tossicità e l’attività antitumorale di dabrafenib. " I gliomi di basso grado pediatrici sono un po' unici, nel senso che i pazienti possono sopravvivere per tutta la vita con un tumore che smette di crescere, a differenza di altri tipi di cancro che devono essere asportati completamente " ha spiegato il primo autore dello studio Mark Kieran, del Dana-Farber Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center, di Boston.

La percentuale di risposta obiettiva è stata del 72%, con 23 pazienti su 32 che hanno risposto al farmaco. In due pazienti si è avuta una risposta completa e in 11 il tumore si è ridotto di oltre la metà; di questi 13 pazienti, otto sono ancora in terapia. Altri 13 hanno mostrato una stabilizzazione della malattia della durata di almeno 6 mesi e 11 di essi sono ancora in terapia.

Si tratta dei "primi dati di uno studio prospettico molto promettenti" ha commentato il discussant dello studio, Guido Reifenberger, dell’Università di Düsseldorf. L’esperto ha anche sottolineato diversi limiti del lavoro, tra cui le piccole dimensioni, la mancanza di un gruppo di controllo e la breve durata, che lascia aperta la  questione della resistenza al farmaco.

Per quanto riguarda gli eventi avversi, non ci sono stati casi di carcinoma a cellule squamose, che erano stati osservati negli studi precedenti su dabrafenib in pazienti adulti con tumori BRAFV600E-positivi, la maggior parte dei quali aveva un melanoma. Un paziente ha avuto una reazione allergica al farmaco e si sono osservati effetti collaterali minori simili a quelli osservati negli adulti, tra cui febbre transitoria, disturbi di stomaco, stanchezza e rash cutaneo.

Gli studi su pazienti adulti portatori della mutazione BRAF V600E hanno dimostrato che combinare un inibitore di BRAF come dabrafenib con un inibitore di MEK, per esempio trametinib, riduce la tossicità e prolunga la sopravvivenza libera da progressione rispetto a entrambi i farmaci usati da soli.

Kieran ha detto che il suo team sta ora progettando di testare una combinazione di questo tipo anche nei pazienti pediatrici con glioma di basso grado.

"Vogliamo aumentare ulteriormente la percentuale di risposta a dabrafenib combinandolo con un inibitore di MEK, visto che questa combinazione funziona negli adulti" ha detto l’oncologo. "Combinare due farmaci normalmente raddoppia la tossicità", ma l'esperienza clinica con questi agenti nei pazienti affetti da un melanoma ha dimostrato che "gran parte della tossicità dell’inibitore di BRAF è inibita dell’inibitore di MEK, per cui la combinazione è meno tossica di ciascuno dei due farmaci da solo, il che è insolito” ha aggiunto.

"Questa terapia combinata può cambiare completamente il modo in cui trattiamo i gliomi di basso grado nei bambini portatori di questa mutazione" ha affermato l’autore.

A proposito della prognosi generalmente buona di questi bambini, Kieran ha osservato che è estremamente raro che i pazienti muoiano a causa di questa malattia, ma hanno ricadute, e le terapie attuali hanno morbidità significative. “In effetti, molti bambini non soffrono per tutta la vita a causa del tumore, ma piuttosto a causa dei danni cognitivi e dei tumori secondari indotti dalla radioterapia" ha sottolineato.

La speranza è che gli agenti mirati siano meno tossici per il cervello, ma "il caveat è che questi farmaci personalizzati mirati sono relativamente nuovi, quindi bisogna essere sicuri che essi non abbiano tossicità a lungo termine durante lo sviluppo dei bambini”.

Commentando i risultati, Michael Weller, dell’Ospedale universitario di Zurigo, ha detto che "la cosa incoraggiante di questo studio è che questo trattamento mirato sembra funzionare. Al momento sappiamo quasi tutto ciò che riguarda le caratteristiche molecolari dei gliomi negli adulti e nei bambini, ma non siamo stati in grado di tradurre tutte queste conoscenze in un agente terapeutico efficace”.

L’esperto ha anche sottolineato che questi risultati hanno implicazioni per la pratica clinica, perché molti genitori sono disposti a viaggiare in tutto il mondo per avere accesso a un trattamento promettente, e ha aggiunto che quasi non ci sono dati randomizzati sui tumori cerebrali nei bambini, almeno per quanto riguarda i gliomi, perché sono troppo rari e gli studi sono difficili da fare per motivi etici.

"Abbiamo bisogno di un follow-up più lungo per scoprire quanto durano le risposte e se si ottiene una sopravvivenza a lungo termine. E poi, naturalmente, nei bambini vogliamo sapere se c'è qualche tossicità a lungo termine" ha concluso Weller.

Alessandra Terzaghi

M. Kieran, et al. The first study of dabrafenib in pediatric patients with BRAF V600–mutant relapsed or refractory low-grade gliomas. ESMO 2016; abstract LBA19_PR.