Graft versus host disease: una nuova opzione terapeutica con ixazomib

Un farmaco impiegato nel trattamento del mieloma multiplo potrebbe essere efficace anche in pazienti con un graft versus host disease (GVHD) cronico.
In occasione del Transplantation and Cellular Therapy (TCT) Meeting del 2019, sono stati presentati i risultati di uno studio USA di fase II, secondo i quali ixazomib, un inibitore del proteasoma, ha ridotto in maniera significativa la percentuale di fallimento terapeutico rispetto ai controlli storici.

Un farmaco impiegato nel trattamento del mieloma multiplo potrebbe essere efficace anche in pazienti con un graft versus host disease (GVHD) cronico.
In occasione del Transplantation and Cellular Therapy (TCT) Meeting del 2019, sono stati presentati i risultati di uno studio USA di fase II, secondo i quali ixazomib, un inibitore del proteasoma, ha ridotto in maniera significativa la percentuale di fallimento terapeutico rispetto ai controlli storici.

In particolare, sono stati analizzati 50 pazienti per la maggior parte affetti da leucemia acuta, precedentemente trattati con agenti immunosoppressivi senza risultato. Dopo il trattamento con ixazomib, la percentuale di fallimento dopo 6 mesi era solamente del 28% rispetto al 44% osservata nei controlli storici (p = 0.01).

Cos’è ixazomib
Ixazomib è un inibitore del proteasoma, un complesso multiproteico presente all’interno delle cellule che modula la stabilità di numerose molecole (cicline, chinasi ciclica-dipendente, tumor suppressor, e il fattore nucleare kB) che controllano la progressione attraverso il ciclo cellulare e l'apoptosi. Alterando la stabilità o l'attività di queste proteine, gli inibitori del proteasoma rendono sensibili le cellule tumorali all'apoptosi.

Ixazomib è stato approvato nel 2015 dall’Fda come terapia di seconda linea nel trattamento del mieloma multiplo in associazione con lenalidomide e desametasone.

Risultati e dibattito
Joseph A. Pidala, del H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, Florida, ha riferito che la riduzione della percentuale di fallimento rispetto ai dati di riferimento, era “rilevante in quanto i dati storici provenivano da pazienti che avevano ricevuto un numero minore di trattamenti precedenti. Pidala ha anche sottolineato il fatto che la percentuale di risposta parziale del 40% a 6 mesi ottenuta dopo trattamento con ixazomib, così come la "modesta" riduzione delle dosi di prednisone richieste, dimostrano che il farmaco è attivo nella GVHD in stadio avanzato.

Il co-chairman della sessione John Koreth, del, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, non è invece rimasto particolarmente impressionato dai risultati, ma ha osservato con un tono più moderato che ixazomib rappresenta una “ragionevole“ opzione terapeutica.

"In precedenza abbiamo provato a usare bortezomib in condizioni analoghe, soprattutto nella fase iniziale della malattia, e abbiamo osservato risultati abbastanza simili" ha continuato Koreth nel suo intervento, pur non essendo coinvolto nella ricerca in corso. Koreth è d’accordo nell’attribuire una certa attività a questi farmaci, ma ha anche fatto notare che ixazomib è stato valutato in associazione a steroidi e non in monoterapia.

“Indubbiamente”, ha continuato Koreth, “ixazomib ha il vantaggio di essere somministrato per via orale, ma a mio parere non rappresenta ancora un punto di svolta in questa malattia. Tuttavia non c’è da stupirsi che un farmaco approvato per il trattamento del mieloma possa essere attivo anche nei confronti della GVHD cronica.”

“Questo farmaco è stato ovviamente sviluppato per il mieloma ed è ben nota la sua attività sulle cellule B, ma noi sappiamo che nella GVHD cronica sono coinvolte sia cellule T che B”, afferma ancora Koreth “e sono disponibili molti dati preliminari in modelli animali che dimostrano che l’inibizione del proteasoma e l’inibizione di NF-κB hanno un impatto anche l’attivazione delle cellule T”

I dettagli dello studio
Lo studio multicentrico a singolo braccio di fase II, promosso dal Chronic GVHD Consortium, ha valutato l’efficacia di ixazomib, somministrato alla dose di 4 mg per via orale alla settimana, ai giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni per un massimo di 6 cicli, nel trattamento del GVHD cronico in fase avanzata. Un emendamento del protocollo permetteva ai pazienti con GVHD che avevano risposto al trattamento di proseguire anche otre i 6 cicli stabiliti.

I soggetti arruolati nello studio dovevano essere maggiorenni, avere un GVHD cronico definito dai criteri del NIH (National Institutes of Health) Consensus, un fallimento di almeno una terapia immunosoppressiva sistemica e un’adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale. Come confronto è stato usato un gruppo storico di 312 pazienti, in cui la percentuale di fallimento era del 44%. L’endpoint primario era il fallimento del trattamento a 6 mesi, endpoint comprensivo di decesso, recidiva e necessità di una linea aggiuntiva di terapia immunosoppressiva sistemica

Pidala ha sottolineato che la maggior parte dei fallimenti terapeutici si verifica nei 6 mesi, e nel resto dello studio i fallimenti sono dovuti alle modifiche del trattamento.

I 50 pazienti avevano una età mediana di 58 anni e il 76% era di sesso maschile. La maggior parte (52%) era affetta da leucemia acuta, il 18% da linfoma, e il 12% da leucemia cronica. Nel 90% dei casi l’origine del trapianto era il sangue periferico. Il tempo mediano dal trapianto all’arruolamento nello studio era di 3,6 anni; mentre il tempo dall’insorgenza della GVHD cronica era di 2,8 anni. La stragrande maggioranza dei pazienti (84%) presentava una GVHD di grado severo secondo i criteri del NIH, con una GVHD di tipo classico nell’80% dei casi. Inoltre il 52% dei pazienti aveva almeno 4 organi coinvolti, e il 78% aveva ricevuto in precedenza almeno tre linee di terapia.

La percentuale di fallimento del trattamento dopo 6 mesi è stata migliorata in maniera significativa nei pazienti trattati con ixazomib rispetto ai controlli storici: 28% vs 44%, p = 0.01. Nessuna variabile del paziente, del trapianto o della GVHD cronica era associata in modo significativo con la percentuale di fallimento dopo 6 mesi. Inoltre, la percentuale di sopravvivenza libera da fallimento era più elevata nei soggetti trattati con ixazomib rispetto a quelli del gruppo di controllo: 72% vs 56% a 6 mesi e 57% vs 45% a 12 mesi. Infine, la sopravvivenza globale con ixazomib a 6 e 12 mesi era rispettivamente del 92% e del 90%.

Nel corso dello studio, la dose mediana di prednisone utilizzata dai pazienti è stata ridotta da 0,14 mg/kg al momento dell’arruolamento fino a 0,07 mg/kg dopo 6 mesi, e a 0,01 mg/kg dopo 12 mesi.

Pidala ha mostrato che il 52% dei pazienti ha completato 6 cicli di terapia con ixazomib. Le motivazioni che hanno impedito il completamento dei cicli sono state: effetti tossici non controllati (16%), fallimento terapeutico (10%) e abbandono dello studio (8%), mentre gli effetti avversi più comuni che hanno portato ad una riduzione della dose sono stati trombocitopenia, fatigue, diarrea, e infezioni. Il 38% dei pazienti ha manifestato eventi avversi gravi e si sono verificati 5 decessi, due dei quali probabilmente correlati a ixazomib.

Durante la discussione che è seguita alla presentazione, Pidala ha detto che “sette pazienti selezionati hanno proseguito il trattamento oltre i 6 cicli, poiché mostravano una risposta in corso”. Inoltre ha aggiunto che, in base al percorso individuale di ogni paziente, in alcuni soggetti che hanno risposto alla terapia con ixazomib ma hanno interrotto il trattamento, non è stato necessario somministrare un’altra linea di terapia sebbene il quadro generale fosse “misto”.

Di conseguenza, la ricerca continua con la pianificazione di ulteriori studi allo scopo di individuare nuovi biomarker di risposta al trattamento.


Bibliografia
Ixazomib for Treatment of Refractory Chronic Graft Vs. Host Disease: A Chronic Gvhd Consortium Phase II Trial. Transplantation and Cellular Therapy (TCT) 2019 Meetings: Abstract 35