La profilassi della malattia del trapianto contro l’ospite, (graft-versus-host-disease, GVHD) con ciclofosfamide in monoterapia è apparsa sicura ed efficace nei pazienti sottoposti a condizionamento con busulfan e fludarabina prima del trapianto allogenico di midollo osseo. Lo ha evidenziato uno studio multicentrico internazionale pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology.

Il trapianto, come è noto, può essere curativo per alcune neoplasie ematologiche. L’ostacolo maggiore al suo successo è proprio la GVHD, una condizione nella quale le cellule immunocompetenti del trapianto scatenano una risposta immunitaria contro l’ospite che può esitare in un’insufficienza d’organo e perfino in un decesso.

Per prevenire quest’eventualità, si utilizza tipicamente come profilassi un cocktail di farmaci, ma questo nuovo studio suggerisce che anche il trattamento con la sola ciclofosfamide potrebbe bastare.

In realtà, già diversi studi monocentrici hanno dimostrato la sicurezza e l'efficacia del condizionamento con busulfan endovena e fludarabina da un lato, così come i benefici di una profilassi della GVHD con la sola ciclofosfamide dall’altro.

Lo studio appena uscito è molto più ampio e fornisce quindi nuovi dati preziosi su questo tema. Nel trial, coordinato da Christopher G. Kanakry, del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, i ricercatori hanno valutato se combinando le due tecniche si sarebbe mantenuta l'efficacia clinica di entrambe.

L'analisi ha riguardato 92 pazienti affetti da leucemie ad alto rischio o neoplasie mieloidi; di questi, 45 avevano fatto un trapianto allogenico da donatore famigliare e 47 un trapianto da donatore volontario compatibile.

Tutti i partecipanti sono stati trattati con busulfan e fludarabina da 2 a 5 giorni prima del trapianto di midollo osseo, e con ciclofosfamide 50 mg/kg al giorno nei giorni 3 e 4 dopo il trapianto.

Il follow-up è stato di 2,2 anni.

L’incidenza della GVHD cronica è risultata del 14%, “decisamente inferiore rispetto al 50% che si ottiene con la profilassi standard” commenta Koen van Besien, direttore del programma di trapianto delle cellule staminali presso il Weill Cornell Medical College e il New York Presbyterian Hospital di New York, nel podcast che correda lo studio sul Jco.

L’incidenza di GVHD di grado da 2 a 4 è stata, invece, del 51%, mentre quella di grado 3-4 solo del 15%.

Tuttavia, ha precisato l’autore senior dello studio, Leo Luznik, anch’egli della Johns Hopkins University, “la significatività dei dati risiede nelle basse percentuali di GVHD cronica. Nel lungo termine, infatti, questa condizione è la seconda causa di morte dopo la ricaduta”.

Inoltre, ha aggiunto van Besien, “la GVHD cronica è uno dei maggior deterrenti per il trapianto di cellule staminali emopoietiche”, per cui, qualunque strategia in grado di ridurre questa complicanza amplierebbe l’applicabilità del trapianto stesso”.

La sopravvivenza globale (OS) a 2 anni è risultata del 67% e quella libera da malattia (DFS) a 2 anni del 62%.

Inoltre, i tassi di mortalità in assenza di recidiva sono stati pari al 9% a 100 giorni dal trapianto e al 16% dopo un anno.

La parentela col donatore non ha influito né sulla mortalità senza recidiva, né sulla DFS né sull’OS, riferiscono gli autori.

I pazienti in remissione completa senza segni di malattia minima residua hanno mostrato una DFS e un’OS notevolmente superiori rispetto ai pazienti in remissione completa con segni di malattia minima residua o a quelli con malattia in fase attiva al momento del trapianto (P = 0,0005 per la DFS; P = 0,019 per l’OS) .

I risultati sono ancora più interessanti, sottolineano Kanakry e i colleghi, alla luce del fatto che la profilassi della GVHD con la sola ciclofosfamide dura solo 2 giorni, mentre, tradizionalmente, la maggior parte dei pazienti è sottoposta a trapianto e sottoposta a 6 mesi di immunosoppressione per ridurre il rischio di GVHD.

"Dato che la somministrazione di ciclofosfamide dopo il trapianto sembra essere una strategia promettente per la profilassi della GVHD nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo da donatore sia HLA identico sia HLA non identico, la sua efficacia rispetto ad altri approcci deve essere studiata ulteriormente attraverso studi clinici randomizzati” concludono gli autori.

“È ancora troppo presto per implementare l’utilizzo della sola ciclofosfamide ad alto dosaggio nella pratica clinica” osserva van Besien, aggiungendo che lo studio presenta alcune limitazioni. Il trattamento con ciclofosfamide ad alto dosaggio non è stato del tutto sufficiente per prevenire la GVHD e due terzi dei pazienti hanno richiesto un trattamento di salvataggio con la terapia standard.

Inoltre, sottolinea l’esperto, c’è stato un ritardo nel recupero dei neutrofili (un marker del successo del trapianto) e la mortalità a 100 giorni pari al 9% non è irrilevante.

Luznik ha replicato, tuttavia, che questa percentuale “è paragonabile a quella trovata in altri studi in cui si erano utilizzati tacrolimus e metotressato per la profilassi della GVHD”.

Alessandra Terzaghi

C.G. Kanakry, et al. Multi-Institutional Study of Post-Transplantation Cyclophosphamide As Single-Agent Graft-Versus-Host Disease Prophylaxis After Allogeneic Bone Marrow Transplantation Using Myeloablative Busulfan and Fludarabine Conditioning. J Clin Oncol. 2014;doi:10.1200/JCO.2013.54.0625.
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