Ibrutinib, un inibitore sperimentale della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ha postrato di poter indurre remissioni durature in due diversi studi appena pubblicati sul New England Journal of Medicine, uno sulla leucemia linfatica cronica (LLC) e l’altro sul linfoma a cellule mantellari. Attivo per via orale, il farmaco è sviluppato da Janssen che lo ha ottenuto dalla biotech Pharmacyclics.

Il primo studio è un trial di fase II sul linfoma a cellule mantellari che ha arruolato 111 pazienti con malattia recidivante o refrattaria e nel quale sono state osservate risposte complete nel 21% dei casi e si è ottenuta una percentuale di risposta complessiva del 68%, con una durata mediana della risposta di 17,5 mesi (IC al 95% 15,8- non raggiunto).

Nel secondo studio, su 85 pazienti con LLC in recidiva o refrattaria ai trattamenti, la risposta complessiva è stata del 71%, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo 26 mesi del 75%, mentre la durata mediana della risposta non è stata raggiunta.

I dati topline di entrambi gli studi erano stati presentati lo scorso dicembre al congresso annuale dell’American Society of Hematology.

La BTK è una molecola chiave di segnalazione per l'attivazione delle cellule B ed è ritenuta coinvolta in varie neoplasie ematologiche, tra la macroglobulinemia di Waldenstrom, nonché la LLC e il linfoma a cellule mantellari. Studi clinici precedenti con ibrutinib, un inibitore della BTK attivo per via orale e noto in precedenza con la sigla PCI-32765, hanno mostrato alte percentuali di risposta in pazienti affetti da queste neoplasie e con una prognosi sfavorevole.

Nell’editoriale di commento ai due studi, Robin Foà e Anna Guarini, entrambi dell’Università La Sapienza di Roma, scrivono che ibrutinib merita di essere valutato come trattamento di prima linea per le neoplasie ematologiche legate alla BTK. "Gli inibitori della BTK rappresentano sicuramente un importante passo avanti e un potenziale punto di svolta nel trattamento della LLC" affermano i due ricercatori italiani. Nel contempo, però, Foà e Anna Guarini sottolineano anche come i tassi di remissione completa siano stati relativamente bassi, il che fa sorgere qualche dubbio sul ruolo di una politerapia più aggressiva, quanto meno per alcuni pazienti.

Il trial sul linfoma a cellule mantellari, di fase II, ha coinvolto 48 pazienti sottoposti in precedenza ad almeno due cicli di bortezomib e 63 che avevano fatto meno di due cicli completi di bortezomib o non erano stati esposti del tutto al farmaco. I risultati sono stati stratificati in base al trattamento precedente con bortezomib perché il farmaco è approvato come trattamento di seconda linea per il linfoma a cellule mantellari e, di conseguenza, i pazienti che non hanno risposto o non lo tollerano potrebbero rappresentare una popolazione particolarmente resistente al trattamento.

Il partecipanti sono stati trattati con 560 mg/die per via orale fino alla progressione della malattia o alla comparsa di effetti collaterali non tollerabili.

Le percentuali di risposta non hanno mostrato differenze a seconda del trattamento effettuato in precedenza con bortezomib e sono state del 67% nel gruppo che aveva fatto i due cicli di bortezomib e 68% nell’altro gruppo, mentre le percentuali di risposta completa sono state rispettivamente del 23% e 19%.

La PFS mediana è stata di 13,9 mesi (IC al 95% 7,0-non raggiunto). Invece, non è stato possibile calcolare la sopravvivenza globale (OS) mediana perché con un follow-up mediano di 15,3 mesi (range 1,9-22,3) solo 16 pazienti sono deceduti durante lo studio. L’OS mediana a 18 mesi è stata stimata intorno al 58%.

Come negli studi precedenti su ibrutinib, gli eventi avversi più comuni sono stati disturbi gastrointestinali lievi-moderati, affaticamento, edema periferico e dispnea. Solo due di questi eventi sono stati di grado 4.

Gli eventi avversi gravi sono stati 11 casi di neutropenia di grado 4 e quattro di trombocitopenia di grado 4. Cinque pazienti hanno avuto un sanguinamento di grado 3 e quattro un ematoma subdurale di grado 3 o inferiore, ma tutti questi pazienti erano in trattamento con aspirina o warfarin.

Nello studio sulla LLC, di fase Ib/II, sono state testate due dosi di ibrutinib: 420 mg/die, somministrati a 51 pazienti e 840 mg/die, somministrati a 34, anche in questo caso, come nello studio sul linfoma a cellule mantellari, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

La percentuale di risposta complessiva è stata del 71% con entrambi i dosaggi. Le risposte complete sono state rare, solo due pazienti nel gruppo trattato con il dosaggio più basso hanno mostrato una remissione completa, mentre non ce ne sono state nel gruppo trattato con il dosaggio più elevato. Invece, il 20% dei pazienti trattati con 420 mg/die e il 15% di quelli trattati con la dose doppia hanno mostrato risposte parziali con una linfocitosi persistente.

Francisco Hernandez, del Roswell Park Cancer Institute di Buffalo, non coinvolto nello studio, ha detto che non è ancora stata stabilita la rilevanza clinica della linfocitosi. Studi di laboratorio indicano che ibrutinib riduce l'adesione delle cellule tumorali sia nella LLC sia nel linfoma a cellule mantellari, permettendo loro di migrare fuori dai tessuti e di entrare in circolo. Entrambi gli studi appena pubblicati sul Nejm, così come alcuni studi precedenti, hanno documentato aumenti transitori della conta linfocitaria. Hernandez ha sottolineato che questo innalzamento della conta leucocitaria potrebbe "portare a una diminuzione del flusso ematico", che, a sua volta, potrebbe influenzare l'emostasi, ma mancano le prove specifiche che ciò sia dannoso per i pazienti.

Il profilo di sicurezza di ibrutinib nello studio sulla LLC è risultato simile a quello emerso nello studio sul linfoma a cellule mantellari e nei trial precedenti, e gli effetti avversi più comuni sono stati l’affaticamento, sintomi gastrointestinali e respiratori ed edema periferico.

Nello studio sulla LLC, le risposte a ibrutinib non sono state influenzate dai fattori predittivi tradizionali di prognosi infausta, come ad esempio la presenza della delezione 17p13.1, l'età del paziente e il numero di regimi di chemioterapia fatti in precedenza.

Tuttavia, il tasso di risposta sembra essere più basso nei pazienti con mutazioni nel gene della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline. In questo gruppo di 12 pazienti, solo quattro hanno mostrato risposte obiettive, anche se altri cinque hanno mostrato risposte parziali con una linfocitosi persistente.

Entrambi i gruppi di ricercatori concludono che ibrutinib si è dimostrato estremamente promettente come trattamento per le due neoplasie ematologiche prese in esame ed Hernandez ha detto che occorre ora fare ulteriori studi per stabilire se l’inibitore possa essere combinato con altri farmaci per migliorare le risposte, e anche per valutarne le possibilità di impiego anche contro altri tumori maligni delle cellule B.

Molti sono già partiti. Infatti, ci sono già 30 studi in corso su ibrutinib, di cui sette di fase III. Da notare che l’Fda ha concesso per ben tre volte al farmaco lo status di ‘terapia fortemente innovativa’, che consente di accelerarne lo sviluppo e l’iter regolatorio. Pharmacyclics, che ha sta sviluppando l’inibitore assieme a Janssen, ha reso noto che prevede di presentare la domanda di approvazione di ibrutinib negli Stati Uniti entro la fine dell'anno.

Wang M, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. New Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1306220.
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Byrd J, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. New Engl J Med 2013; DOI: 10.1056/NEJMoa1215637
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