L’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) ibrutinib si è dimostrato "molto attivo" e sicuro in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom già trattati in uno studio di fase II appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Nel trial, il primo a valutare sicurezza ed efficacia del farmaco in questa popolazione di pazienti, si è ottenuta una percentuale di risposta complessiva (ORR) del 90,5% e una percentuale di risposta maggiore del 73%. Inoltre, si è scoperto che le risposte sono legate allo stato delle mutazioni dei geni MYD88 e CXCR4.

La macroglobulinemia di Waldenstrom è una rara neoplasia ematologica caratterizzata dalla proliferazione delle cellule B, nella quale il sequenziamento dell’intero genoma ha rivelato la presenza di diverse mutazioni attivanti. Nelle cellule tumorali, alcune di queste mutazioni attivano la BTK, stimolando la proliferazione cellulare. Una di queste è la mutazione MYD88 L265P, molto frequente nei pazienti affetti dalla malattia. Un'altra mutazione comune è la CXCR WHIM, che conferisce resistenza in vitro a ibrutinib.

Ibrutinib, che ha come bersaglio appunto la BTK,  si è dimostrato in grado di innescare l'apoptosi delle cellule della macroglobulinemia di Waldenstrom in vitro e ha dimostrato di avere anche attività clinica in uno studio di fase I. Da qui il razionale per il proseguimento della sperimentazione.

Lo studio uscito ora sul New England, al quale si deve il via libera al farmaco per il trattamento della macroglobulinemia di Waldenstrom, concesso dalla Food and Drug Administration a fine gennaio, ha coinvolto  63 pazienti consecutivi affetti dalla malattia e sintomatici, già trattati, arruolati nell’arco di un anno presso il Dana-Farber Cancer Institute di Boston, il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York e lo Stanford University Medical Center, e seguiti per altri 18 mesi.

L’età mediana del campione era di 63 anni (range 44-86) and 48 pazienti erano uomini. Tutti i partecipanti  erano già stati sottoposti ad almeno un trattamento (mediana 2; range 1-9).

Nell’89% di essi (56 pazienti) erano presenti mutazioni di MYD88 e nel 34% (21 pazienti) mutazioni di CXCR4.

All’inizio dello studio, tutti erano in progressione nonostante fossero stati trattati in precedenza con anticorpi monoclonali, glucocorticoidi, inibitori del proteasoma, alchilanti, immunomodulatori, antracicline e terapie sperimentali.

I pazienti sono stati trattati con ibrutinib per via orale 420 mg/die per 26 cicli di 4 settimane; il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o fino al manifestarsi di effetti tossici non tollerabili. I pazienti che rispondevano al trattamento erano autorizzati a continuare la terapia anche oltre, se lo volevano.

Gli outcome primari dello studio erano l’ORR e la percentuale di risposta maggiore (definita come un calo di almeno il 50% dei livelli sierici di IgM), che sono risultate rispettivamente del 90,5% e 73%.

I pazienti che hanno mostrato la risposta migliore al trattamento sono stati quelli con la mutazione MYD88 L265P e con CXCR4 wild-type, nei quali l’ORR è stata del 100% e la percentuale di risposta maggiore del 91,2%.

Risposte meno favorevoli, invece, nei pazienti con le mutazioni MYD88 L265P e CXCR WHIM (con un’ORR, dell’87,5% e una percentuale di risposta maggiore del 61,9%) e in quelli entrambi i geni wild type (ORR del 71,4% e percentuale di risposta maggiore del 28,6%).

Quasi tutti i pazienti (60) erano ancora vivi alla fine del trattamento, mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) stimata a 24 mesi è risultata del 69,1% e la sopravvivenza globale (OS) del 95,2%. In confronto, segnalano gli autori nella discussione, studi precedenti con altre monoterapie hanno mostrato percentuali di risposta complessive solo del 40-80% e una PFS mediana di soli 8-20 mesi.

La risposta al trattamento è stata rapida, con un esordio dopo una mediana di 4 settimane. Inoltre, dopo il trattamento, i ricercatori hanno osservato riduzioni significative dei livelli sierici delle IgM (passati da 3520 mg/dl a 880 mg/dl; P < 0,01) e del coinvolgimento del midollo osseo (passato dal 60% al 25%; P < 0,01), a fronte di un aumento significativo dell’emoglobina (passata da 10,5 g/dl a 13,8 g/dl; P < 0,01).

I miglioramenti dei livelli delle IgM e dell’emoglobina hanno riguardato anche i pazienti che hanno mostrato cambiamenti modesti o nessun cambiamento del carico della malattia a livello del midollo osseo. "Questo suggerisce che ai benefici clinici offerti da ibrutinib potrebbe contribuire un meccanismo diverso dal debulking del tumore" scrivono i ricercatori, coordinati da Steven P. Treon del Bing Center for Waldenstrom’s Macroglobulinemia, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

Alla Tac, il 68% dei pazienti ha mostrato una diminuzione o una risoluzione dell’adenopatia e il 57% una diminuzione della splenomegalia. I versamenti pleurici maligni si sono risolti in due dei tre pazienti che li avevano e la neuropatia periferica si è stabilizzata o è migliorata in tutti i 9 pazienti che ne erano stati colpiti. Quest'ultimo risultato è "particolarmente incoraggiante data la difficoltà del trattamento della neuropatia periferica correlata alle IgM nella macroglobulinemia di Waldenstrom" scrivono gli autori.

Gli effetti tossici del trattamento sono stati moderati; tra questi, neutropenia (nel 22% dei pazienti), trombocitopenia (nel 14%), episodi di sanguinamento (nel 3%) e fibrillazione atriale reversibile in pazienti con una storia di aritmia (5%). Una quota significativa di pazienti che hanno manifestato tossicità ematologiche di grado 3 o superiore aveva già fatto tre o più terapie precedenti; in questo gruppo, l’incidenza della neutropenia è stata del 78% (P = 0,05) e quella della trombocitopenia dell’88% (P = 0,01).

Inoltre, riferiscono Treon e i colleghi, ci sono state poche infezioni e non si sono manifestate tossicità impreviste.

Infine, segnalano gli autori, gli eventi avversi correlati a ibrutinib si sono dimostrati reversibili, anche se tre pazienti hanno dovuto ridurre la dose e quattro hanno dovuto sospendere il trattamento.

Alessandra Terzaghi

S.P. Treon, et al. Ibrutinib in Previously Treated Waldenström’s Macroglobulinemia. N Engl J Med. 2015;doi:10.1056/NEJMoa1501548.
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