Idelalisib, una piccola molecola capostipite di una potenziale nuova classe di farmaci, quella degli inibitori dell’isoforma delta della fosfoinositide-3 chinasi (PI3K), si è dimostrato promettente contro la leucemia linfatica cronica (LLC) in un gruppo di 54 pazienti refrattari alle terapie o in ricaduta in uno studio di fase I che sarà presentato al prossimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

La trasduzione del segnale attraverso la PI3K-delta regola la proliferazione, l’attivazione e la sopravvivenza dei linfociti B, influisce in modo cruciale sulla persistenza di questi linfociti nel tessuto linfoide ed è iperattiva in modo aberrante nella LCC e in molte neoplasie ematologiche che coinvolgono le cellule B. 

Idealisib, sviluppato da Gilead Sciences e noto in precedenza con la sigla GS-1101, è un inibitore altamente selettivo della PI3K-delta, attivo per via orale, che nei test preclinici ha mostrato di ridurre la proliferazione cellulare, aumentare l’apoptosi, e inibire l’homing e la persistenza delle cellule B maligne.

In questo studio, il trattamento con il nuovo agente ha portato a una risposta linfonodale rapida e importante in circa due terzi dei pazienti arruolati.

Il trial, coordinato da Jennifer Brown, del Dana-Farber Cancer Institute di Bosto, è stato condotto su pazienti con LLC refrattaria o in recidiva, una situazione contro la quale l’oncologo ha poche frecce al suo arco. I 54 partecipanti erano già stati trattati in precedenza con cinque regimi e il 70% di essi si era dimostrato refrattario all’ultimo testato.

Nel complesso, 50 dei 54 pazienti hanno mostrato un certo grado di regressione del tumore, e la maggior parte ha ottenuto una risposta obiettiva, cioè una riduzione di almeno il 50% della massa neoplastica.

"Idelalisib ha indotto rapidamente risposte linfonodali profonde e durature nella maggior parte dei pazienti", ha detto la Brown in una conferenza stampa nella quale sono stati anticipati i risultati dello studio. "Le risposte linfonodali sono parse essere indipendenti dalle presenza delle mutazioni ad altissimo rischio, come la delezione 17p o TP53" ha aggiunto l’autrice.

I test di laboratorio hanno anche dimostrato che idelalisib ha inibito efficacemente la PI3K-delta nelle cellule leucemiche prelevate dai pazienti. La Brown ha poi riferito che nei 54 pazienti valutabili la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 17,1 mesi e che durante il trattamento si è osservato un miglioramento dei livelli di emoglobina e della conta piastrinica, mentre la conta assoluta dei neutrofili è rimasta stabile.

Il farmaco è risultato ben tollerato e gli eventi avversi più comuni sono stati aumento delle transaminasi epatiche, diarrea e rash cutaneo.

Idelalisib è l’antitumorale leader di Gilead, che lo sta sviluppando sia in monoterapia sia in combinazione con altri agenti (già approvati o sperimentali) per il trattamento della leucemia linfatica cronica, del linfoma non Hodgkin indolente e del linfoma a cellule mantellari.

Al congresso ASCO saranno presentati diversi altri studi di fase I e uno di fase II che lo vedono protagonista. Il farmaco sperimentale è comunque già arrivato alla fase finale dello sviluppo. Infatti, sono attualmente in corso cinque studi di fase III che lo stanno testando, di cui tre in pazienti con LLC e due nel linfoma non Hodgkin indolente.

J.R. Brown, et al. Final results of a phase I study of idelalisib (GS-1101) a selective inhibitor of PI3K-delta, in patients with relapsed or refractory CLL. ASCO 2013; abstract 7003
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Alessandra Terzaghi