Il trattamento in monoterapia con idelalisib, un inibitore orale dell’enzima PI3K-delta, ha dato risultati promettenti, inducendo risposte rapide e durature in tre studi preliminari appena pubblicati su Blood, su pazienti con neoplasie ematologiche resistenti e refrattarie: linfoma non-Hodgkin (LNH), leucemia linfatica cronica (LLC) e linfoma a cellule mantellari (LCM).

I tre studi, che hanno coinvolto dai 40 ai 64 pazienti, hanno mostrato tassi di risposta fino al 72% e l’inibitore è risultato in genere ben tollerato.

In tutti e tre i lavori, gli autori scrivono che i risultati sono tali da giustificare l’esecuzione di ulteriori studi più ampi e nei quali idelalisib sia valutato anche all’interno di una terapia combinata.

Idelalisib nella leucemia linfatica cronica
"Lo sviluppo di idelalisib rappresenta un importante sforzo scientifico nel quale un decennio di ricerca sulla PI3K si è tradotto nell’identificazione di una terapia orale mirata somministrabile cronicamente, con un profilo di sicurezza accettabile e un controllo eccellente della LLC recidivata " scrivono gli autori dello studio sui 54 pazienti con LLC recidivata/refrattaria.

"I nostri dati giustificano ulteriori valutazioni di idelalisib sia come agente singolo sia in combinazione in pazienti con LCC, sia già trattati in precedenza sia naïve alle terapie” aggiungono i ricercatori, guidati da Jennifer Brown, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

La trasduzione del segnale attraverso l'isoforma delta della PI3K è essenziale ai fini dell'attivazione, della proliferazione, della sopravvivenza e del trasporto dei linfociti B ed è iperattiva in modo aberrante in numerose neoplasie maligne che vedono coinvolti questi linfociti, tra cui anche la LLC. La trasduzione può essere interrotta tramite l’inibizione della PI3K, che esercita effetti pleiotropici sul metabolismo cellulare attraverso l'attivazione di Akt e di mTOR.

Inoltre, tale trasduzione è mediata dalle isoforme p110 alfa, beta, gamma e delta, l'ultima delle quali è specifica per le cellule ematopoietiche. Nella LLC, questa comunicazione è iperattiva e contribuisce allo sviluppo del fenotipo maligno.

Idelalisib inibisce specificamente l'isoforma delta di PI3K. Gli studi su linee cellulari e campioni tumorali dei pazienti hanno mostrato che quest’agente è in grado di ridurre in modo sostanziale la traduzione del segnale attraverso il pathway di PI3K/Akt e di indurre apoptosi. Inoltre, la valutazione della sicurezza e della farmacocinetica in volontari sani ha dato risultati positivi, portando alla sperimentazione clinica del farmaco in pazienti con vari tipi di neoplasie ematologiche.

Come riportato all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology, l'aggiunta di idelalisib a rituximab si è tradotta in un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) in uno studio di fase III su pazienti con LLC già trattati, ma non idonei alla chemioterapia.

Il lavoro pubblicato ora su Blood è un trial di fase I di dose -finding condotto su pazienti con LLC recidivata/refrattaria e con svariate caratteristiche prognostiche sfavorevoli. I partecipanti avevano già fatto una mediana di cinque terapie in precedenza e la maggior parte di essi aveva una malattia refrattaria al trattamento.

Il trattamento è continuato con il dosaggio iniziale fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.

Il 39% dei pazienti soddisfaceva i criteri di risposta parziale dell’International Workshop on CLL e un terzo soddisfaceva i criteri aggiornati di risposta parziale con linfocitosi indotta dal trattamento. Nel complesso, il 72% dei pazienti ha mostrato evidenze di risposta obiettiva.

L'attività clinica,inoltre, è risultata associata a riduzioni significative delle citochine e delle chemochine correlate alla LLC e all’annullamento della fosforilazione di Akt nelle cellule leucemiche.

Gli eventi avversi più frequenti di grado 3 o superiore sono stati polmonite (20%), neutropenia febbrile (11%) e diarrea (6%).

In tutti i pazienti, il controllo della malattia è risultato duraturo, con una PFS mediana di 15,8 mesi e alcuni pazienti sono rimasti in terapia senza mostrare una progressione della malattia per quasi 4 anni.

Gli autori sottolineano che questi risultati sembrano simili a quelli riportati di recente in uno studio di fase II con l'inibitore di BTK ibrutinib, specie tenendo conto del fatto che i pazienti dello studio appena uscito sembravano avere una malattia più pesantemente pretrattata e refrattaria rispetto a quelli dello studio su ibrutinib.

Idelalisib nel linfoma non-Hodgkin
Il secondo lavoro pubblicato su Blood è un trial di fase I di dose-finding in cui si è valutato idelalisib in 64 pazienti con LNH indolente e recidivato. La risposta si è potuta valutare in 54 di essi.

I partecipanti avevano un'età media di 64 anni, il 53% aveva una malattia ‘bulky’ (uno o più linfonodi di dimensioni  ≥5 cm) e il 58% un LNH refrattario ai trattamenti. Erano già stati sottoposti a una mediana di quattro regimi precedenti e alcuni ne avevano fatti fino a 10. Tutti hanno continuato il trattamento con la dose iniziale somministrata fino a quando non si è osservata alcuna evidenza di beneficio. Il 30% ha continuato a beneficiare della terapia dopo 48 settimane ed è quindi entrato in un’estensione dello studio.

Dei 54 pazienti valutabili, 46 (l’85%) hanno mostrato qualche evidenza di regressione della malattia durante il trattamento con idelalisib e 30 su 64 (il 47% ) hanno soddisfatto i criteri di risposta obiettiva, che in un caso è stata una risposta completa.

La durata mediana della risposta è stata 18,4 mesi e la PFS mediana di 7,6 mesi.

Gli eventi avversi verificatisi con una frequenza uguale o superiore al 20% sono stati diarrea (36%, nell’8% dei casi di grado 3 o superiore), affaticamento (rispettivamente 36% e 3%) rash (rispettivamente 25% e 3%), piressia (rispettivamente 20% e 3%), brividi (20%, nessun caso di grado 3 o superiore) , neutropenia (rispettivamente 44% e 23%) , anemia (rispettivamente 31% e 5%), trombocitopenia (rispettivamente 25% e 11%) e aumento delle transaminasi (rispettivamente 48% e 25%). Inoltre, 12 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.

"I dati di questo studio dimostrano che l'inibizione continua della PI3K-delta può tradursi in un'attività antitumorale sostanziale e prolungata in pazienti pesantemente pretrattati con questa malattia" scrivono gli autori, coordinati da Ian W. Flinn, del Sarah Cannon Research Institute di Nashville.

"Le risposte obiettive sono state osservate in ciascuno dei sottotipi di LNH indolente ... nonostante un’adenopatia voluminosa, una mediana di quattro terapie precedenti e una malattia diventata in genere refrattaria ai trattamenti esistenti" aggiungono i ricercatori.

"Questi risultati di efficacia sono impressionanti se confrontati con i risultati ottenuti negli studi sugli agenti disponibili citotossici e non in monoterapia su questa popolazione di pazienti".

Idelalisib nella leucemia a cellule mantellari
Lo studio sull’LCM è anch’esso un trial di fase I di dose-finding e ha coinvolto 40 pazienti con malattia recidivante/refrattaria, già sottoposti in precedenza a una mediana di quattro regimi (in alcuni casi fino a 14).

L’LCM ricaduto è caratterizzato da remissioni relativamente brevi dopo la terapia citotossica convenzionale e per questo la ricerca è impegnata attivamente a trovare nuovi agenti con attività unica nell’LMC.

Sia bortezomib sia lenalidomide si sono dimostrati attivi nell’LCM e sono stati quindi approvati dalle agenzie del farmaco per quest’indicazione; l'Unione europea ha inoltre dato il via libera a temsirolimus. Anche se queste approvazioni "hanno fornito nuove e preziose opzioni terapeutiche ai pazienti, le percentuali di risposta relativamente basse e l’andamento delle ricadute evidenziano la necessità di sviluppare ulteriori terapie in questa popolazione di pazienti” scrivono gli autori, guidati da Brad S. Kahl, della University of Wisconsin di Madison.

Gli endpoint primari del trial erano la sicurezza e la tossicità dose-limitante. La durata mediana del trattamento con idelalisib è stata di 3,5 mesi, con un range di 0,7-30,7 mesi e sei pazienti sono entrati in uno studio di estensione.

La monoterapia con l’inibitore è risultata associata a una percentuale di risposta obiettiva del 40%, con due risposte complete. La durata mediana della risposta è stata di 2,7 mesi, la PFS mediana di 3,7 mesi e la PFS a un anno del 22%.

Gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea (incidenza del 40%, nel 18% dei casi di grado 3 o superiore) , nausea (rispettivamente 33% e 5%), piressia (28% e nessun caso di grado 3 o superiore), affaticamento (rispettivamente 25% e 3%), rash (rispettivamente 23% e 3%), calo dell'appetito (rispettivamente 20% e 15%), infezioni del tratto respiratorio superiore (20% e nessun caso di grado 3 o superiore), polmonite (rispettivamente 13% e 10%) e transaminasi (rispettivamente 60% e 20%). Nove pazienti hanno abbandonato lo studio a causa di eventi avversi.

"Nei pazienti affetti da LCM, compresi quelli che presentavano caratteristiche prognostiche sfavorevoli, si sono osservate riduzioni rapide e marcate della linfoadenopatia" scrivono gli autori.

Inoltre, aggiungono, "il profilo di tossicità favorevole, senza alcuna chiara evidenza di mielosoppressione e di neuropatia periferica, suggerisce che idelalisib sia utilizzabile in combinazione con agenti citotossici tradizionali o altri nuovi agenti mirati".

J.R. Brown, et al. Idelalisib, an inhiblitor of phosplhatidylinositol 3 kinase p110-delta, for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014. Doi: 10.1182/blood-2013-11-535047.
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IW Flinn, et al. "Idelalisib, a selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase-delta, as therapy fort previously treated indolent on-Hodgkin lymphoma" Blood. 2014. Doi: 10.1182/blood-2013-11-538546.
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BS Kahl, et al. "Results of a phase I study of idelalisib, a PI3K-delta inhibitor, inpatients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma" Blood 2014. Doi: 10.1182/blood-2013-11-537555.
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