L’inibitore della telomerasi imetelstat, sviluppato dalla biotech americana Geron, ha dimostrato un'attività significativa contro la mielofibrosi, portando in alcuni casi anche a ottenere una risposta completa in uno studio monocentrico presentato in occasione del congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

Ayalew Tefferi, ematologo della Mayo Clinic di Rochester ha riferito che 9 pazienti su 22 hanno ottenuto una risposta obiettiva, che in quattro casi è stata una remissione completa. Inoltre due terzi dei pazienti hanno soddisfatto i criteri per la risposta obiettiva o hanno mostrato una riduzione superiore al 50% del numero dei globuli bianchi nel sangue periferico.

"Imetelstat è in grado di portare a una remissione completa in alcuni pazienti con mielofibrosi, suggerendo di essere in grado di modificare il decorso della malattia" ha detto l’ ematologo, sottolineando che il farmaco si è anche dimostrato capace di far regredire la fibrosi del midollo osseo e di indurre remissioni morfologiche e molecolari in alcuni pazienti.

"L'attività di imetelstat nella mielofibrosi può essere influenzata dalla presenza o assenza di specifiche mutazioni e una possibile correlazione tra risposta completa e mutazioni dello spliceosoma suggerisce la possibilità di un’applicazione terapeutica più ampia del farmaco” ha aggiunto poi Tefferi.

Questi risultati vanno ad aggiungersi a quelli presentati nel giugno scorso, a Stoccolma, al congresso della European Hematology Association, che mostravano una risposta ematologica del 100% in 18 pazienti con trombocitopenia essenziale trattati con imetelstat, con 16 risposte complete, e a quelli presentati al congresso ASH dello scorso anno, su un minor numero di pazienti e con un follow-up più breve.

Studi di fase I hanno mostrato che imetelstat riduce la conta piastrinica e studi di laboratorio hanno evidenziato un'inibizione selettiva della proliferazione dei progenitori maligni e buona distribuzione del farmaco nel midollo osseo di pazienti con trombocitopenia essenziale.

I risultati di questi studi preliminari hanno portato il gruppo della Mayo Clinic a fare uno studio pilota per valutare imetelstat nelle neoplasie mieloidi con diversi obiettivi: definire il profilo di sicurezza, dimostrare un efficacia terapeutica, ottimizzare la dose e lo schema posologico, identificare le malattie e i sottotipi con maggiori probabilità di rispondere al farmaco e fornire una base per studi multicentrici più ampi.

Lo studio si è focalizzato in particolare sulla mielofibrosi. L'analisi dei dati di sopravvivenza di 773 pazienti afferiti alla Mayo Clinic per una mielofibrosi primaria ha mostrato che soltanto i pazienti a basso rischio non hanno prospettive sfavorevoli dal punto di vista della prognosi.

Inoltre, le terapie attualmente disponibili hanno un impatto nel migliore dei casi piuttosto modesto sul decorso della mielofibrosi. Dei 166 pazienti trattati con JAK-inibitori presso la Mayo Clinic, nessuno ha avuto una risposta completa e solo uno dei 100 trattati con momelotinib ha avuto una risposta parziale.

"I risultati sono coerenti con il fatto che le mutazioni di JAK2 non sono né specifiche né patogeneticamente essenziali per la malattia e altri farmaci disponibili per la mielofibrosi sono altrettanto inefficaci in termini di attività sul decorso della malattia" ha detto Tefferi.

Complessivamente, lo studio ha coinvolto 33 pazienti con mielofibrosi di grado 2 (intermedio) suddivisi in tre gruppi tutti trattati con imetelstat per via infusionale alla dose di 9,4 mg/kg, ma con tre posologie diverse: una volta alla settimana, una volta ogni 3 settimane oppure una volta alla settimana per 3 settimane seguite da una somministrazione una volta ogni 3 settimane.

La mielosoppressione associata alla somministrazione settimanale si è rivelata accettabile e i pazienti assegnati in origine a quel regime posologico sono stati riassegnati agli altri due gruppi sulla base della presenza o assenza di mutazioni dello spliceosoma.

Tefferi ha riferito i risultati relativi a 19 pazienti trattati ogni 3 settimane e 14 pazienti trattati una volta alla settimana per 3 settimane e poi una volta ogni 3 settimane. .

Gli eventi avversi extramidollari grado 3-4 eventi associati alla somministrazione ogni 3 settimane sono consistiti in una fibrillazione atriale in due pazienti e in un paziente ciascuno in affaticamento, aumento della fosfatasi alcalina epatica (ALP), insufficienza cardiaca, iponatremia e sanguinamento gastrointestinale.

Nell'altro gruppo, due pazienti hanno manifestato un affaticamento di grado 3-4 e un paziente ciascuno un aumento dell’ALP, iperkaliemia, prurito e blocco intestinale. Nessuno di questi eventi avversi, tuttavia, è stato ritenuto associato con la mielosoppressione , ha detto Tefferi.

La mielosoppressione di grado 3-4 è consistita in sette casi di neutropenia, 10 casi di trombocitopenia e quattro casi di anemia.

La risposta è stata valutata in base ai criteri definiti quest’anno dall’International Working Group. Nei 22 pazienti valutabili, la risposta complessiva è stata del 23%; quattro dei cinque pazienti che hanno raggiunto una remissione completa o parziale hanno mostrato una regressione della fibrosi del midollo, due una remissione morfologica e due una remissione molecolare completa. Inoltre, quattro pazienti hanno mostrato un miglioramento clinico, per cui la percentuale di risposta complessiva è stata del 41%. In più, sei pazienti hanno ottenuto una diminuzione almeno del 50% della leucocitosi in assenza di miglioramento o di risposta clinica.

Complessivamente, 15 dei 22 pazienti (il 68%) hanno ottenuto un beneficio clinico dal trattamento con imetelstat.

L’analisi della risposta a seconda dello stato mutazionale ha suggerito che la presenza di mutazioni di ASXL1 o dello spliceosoma potrebbe influire negativamente sulla risposta a imetelstat.

I telomeri sono brevi sequenze di DNA che consentono di mantenere il controllo sul numero di divisioni a cui la cellula va incontro. Si tratta infatti di ‘cappucci’ protettivi del DNA posti sulle estremità dei cromosomi, che permettono alla  cellula di continuare a dividersi solo fintanto che sono più lunghe di un certo valore minimo. Dato che i telomeri si accorciano a ogni divisione cellulare, una volta che la loro lunghezza raggiunge tale minimo, la divisione cellulare si arresta.

Nelle cellule cancerose, l’enzima telomerasi consente la ricostituzione dei telomeri, per cui la cellula non riceve mai il segnale di arresto della divisione, diventando così immortale.

Imetelstat è il primo inibitore della telomerasi entrato in fase clinica. Visti i dati incoraggianti dello studio, ancorché preliminari, quest’agente potrebbe diventare un concorrente temibile per ruxolitinib, farmaco di Novartis approvati dall’Fda nel 2011 che agisce come JAK inibitore e che lo scorso anno ha fatto registrare vendite per 136 milioni di dollari. A favore di ruxolitinib ci sono buoni dati di tipo clinico, ma quest’inibitore di JAK ha dimostrato di non essere in grado di far regredire la malattia.

“In genere, la mielofibrosi è caratterizzata da cicatrici del midollo e, anche se i pazienti possono trarre sollievo sintomatico da altri trattamenti come ruxolitinib, di solito non recuperano un midollo osseo normale” ha ricordato Tefferi alla platea. ”Alcuni pazienti nel nostro studio, invece, sono tornati ad avere un midollo osseo normale”. Quel che s’intravede all’orizzonte, quindi, è un possibile impiego combinato dei due farmaci, ruxolitinib e imetelstat.

A. Tefferi, et al. Imetelstat, a telomerase inhibitor, induces morphologic and molecular remissions in myelofibrosis and reversal of bone marrow fibrosis. ASH 2013; abstract 662.
https://ash.confex.com/ash/2013/webprogram/Paper60875.html


Alessandra Terzaghi