I risultati di uno studio di fase I/II presentato in occasione della recente World Conference on Lung Cancer (WCLC) a Denver, in Colorado, mostrano che in pazienti con un cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) o a piccole cellule (SCLC) metastatico già trattato, progressivo o refrattario, cicli ripetuti di monoterapia con il coniugato anticorpo-farmaco IMMU-32 (sacituzumab govitecan) sono ben tollerati e i dati ad interim di sopravvivenza sono "incoraggianti".

"IMMU-132 è un nuovo coniugato anticorpo-farmaco con un profilo di sicurezza accettabile in pazienti con NSCLC e SCLC pesantemente pretrattati" ha detto l’autore principale dello studio, D. Ross Camidge, dello University of Colorado Cancer Center di Aurora. Camidge ha anche sottolineato che si possono fare somministrazioni ripetute di IMMU-132 nell’arco di diversi mesi senza avere interferenze con gli anticorpi dell’ospite.

Sviluppato dalla biotech Immunomedics, IMMU-132 è costituito da un farmaco - SN-38, il metabolita attivo dell’inibitore della topoisomerasi I irinotecan - coniugato con un anticorpo umanizzato diretto contro il recettore TROP-2 - sacituzumab - secondo un rapporto elevato tra farmaco e anticorpo (7,6).

TROP-2 è un recettore altamente espresso nella maggior parte dei tumori epiteliali, tra cui i tumori al polmone sia a piccole cellule sia non a piccole cellule.

Dati preclinici sia in vitro sia in vivo su xenotrapianto di tumori umani hanno suggerito che IMMU-132 possa fornire una quantità fino a 136 volte superiore di SN-38 rispetto a irinotecan.

Lo studio ha arruolato un totale di 57 pazienti con malattia metastatica refrattaria o in progressione dopo  una mediana di 3 terapie precedenti nel gruppo con NSCLC (range: 1-8) e 2,5 terapie precedenti nel gruppo con SCLC (range: 1-7). Lo studio di fase II è stato un prolungamento di quello di fase I.

I pazienti sono stati trattati con IMMU-132 a dosi comprese tra 8 e 18 mg/kg durante il run-in dello studio di fase I nei giorni 1 e 8 ogni 21 giorni fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.

"La dose massima tollerata è risultata di 12 mg/kg, ma nella parte di fase II dello studio le dosi testate sono state 8 e 10 mg/kg e si sono poi scelti i 10 mg/kg come dose da utilizzare nei prossimi trial” ha riferito Camidge.

Complessivamente, sono stati trattati con i vari dosaggi 28 pazienti con NSCLC e 29 pazienti con SCLC.

La percentuale di risposta oggettiva è stata del 32% per i pazienti con NSCLC e del 30% per quelli con SCLC, ha detto Camidge.

Nell’analisi ad interim, dei 19 pazienti valutabili con NSCLC trattati con la dose massima tollerata o una dose inferiore, sei hanno ottenuto risposte parziali secondo i criteri RECIST 1.1 e otto una stabilizzazione della malattia, mentre cinque hanno mostrato una progressione del tumore.

Dei 20 pazienti valutabili con SCLC, sei hanno ottenuto risposte parziali, cinque una stabilizzazione della malattia e nove hanno mostrato una progressione del tumore. Invece, non si sono ottenute risposte complete.

La percentuale di controllo della malattia è stata quindi del 74% nei pazienti con NSCLC e 55% in quelli con SCLC.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana per i pazienti con NSCLC è risultata di 3,4 mesi per il gruppo trattato con 8 mg/kg (8 pazienti; maturità della PFS 62%) e 5,4 mesi per quello trattato con 10 mg/kg (16 pazienti; maturità della PFS 56 %).

Per i pazienti con SCLC, invece, la PFS mediana è stata di 2 mesi per il gruppo trattato con 8 mg/kg (15 pazienti; maturità della PFS 87%) e 4,6 mesi per quello trattato con 10 mg/kg (6 pazienti; maturità della PFS 83%).

Camidge ha sottolineato che non ci sono state evidenze di una risposta anticorpale a IMMU-132, anche dopo le somministrazioni ripetute, e ha rimarcato che nello studio gli effetti collaterali registrati nei pazienti trattati con 8 mg/kg sono in realtà stati peggiori a rispetto a quelli manifestatisi nei pazienti trattati con 10 mg.

Gli eventi avversi che hanno avuto un’incidenza pari ad almeno il 10% nei pazienti trattati con 8 e 10 mg/kg sono stati la diarrea (verificatasi nel 43% dei pazienti trattati con 8 mg/kg e nel 26% di quelli trattati con 10 mg/kg), nausea (rispettivamente nel 52% contro 26%), affaticamento (nel 57% contro 6%), alopecia (nel 39% contro 16%) e neutropenia (nel 30% contro 13%).

"Gli effetti indesiderati gravi sono stati dominati dalla diarrea e dalla neutropenia, anche se, ancora una volta, la dose pari a 10 mg/kg è risultata meglio tollerata. Con questo dosaggio, solo il 10% dei pazienti ha avuto un episodio di neutropenia di grado 3 o 4 e nessuno ha avuto un episodio di diarrea di grado 3 o superiore” ha riferito Camidge.

Gli eventi avversi di grado 3/4 con un’incidenza superiore al 2% sono stati la neutropenia (22% nel gruppo trattato con 8 mg/kg contro 10% nel gruppo trattato con 10 mg/kg), diarrea (rispettivamente 9% contro 0%), leucopenia (4% contro 6%) , anemia (9% contro 3%), fibrillazione atriale (9% contro 0%), iperglicemia (4% contro 3%), iponatriemia (9% contro 0%), linfopenia (4% contro 3%) e neutropenia febbrile (0% contro 3%).

Inoltre, i pazienti che hanno richiesto riduzioni del dosaggio sono stati il 17% nel gruppo trattato con 8 mg/kg e il 13% in quello trattato con 10 mg/kg.

Camidge e i colleghi concludono, dunque, che le percentuali di risposta e i dati di PFS ottenuti nel loro studio sono incoraggianti e giustificano un ulteriore valutazione di IMMU-132 nei pazienti con NSCLC e SCLC.

"Questi risultati, seppur preliminari, sembrano mostrare una notevole attività di questo farmaco in una popolazione di pazienti affetti da un cancro ai polmoni pesantemente pretrattati" ha affermato Camidge.

"Sulla base di questi risultati convincenti, riteniamo sia l’NSCLC sia l’SCLC di primario interesse, insieme con il tumore al seno triplo negativo, il tumore esofageo, quello uroteliale e quello del colon-retto, per l’ulteriore sviluppo di govitecan sacituzumab" ha osservato Cynthia L. Sullivan, presidente e ad di Immunomedics.

La top manager ha anticipato che saranno presto presentati altri risultati ottenuti con IMMU-132 su questi tumori solidi nei prossimi congressi nazionali e internazionali di oncologia.

R. Camidge, et al. Therapy of Advanced Metastatic Lung Cancers with and Anti-Trop-2-SN-38 Antibody-Drug Conjugate, IMMU-132: Interim Phase II Clinical Trial Results. WCLC 2015; abstract 01.02.
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