In un momento importante nella storia dello sviluppo dei farmaci antitumorali, sono in corso diversi studi di  fase III contemporaneamente sullo stesso agente sperimentale contro tre diversi tipi di cancro.
Si tratta di nivolumab (ex BMS-936558 o MDX-1106, sviluppato da Bristol-Myers Squibb), un anticorpo monoclonale al vaglio dei ricercatori nel melanoma, nel carcinoma renale e nel cancro ai polmoni non a piccole cellule.

Del farmaco sperimentale ha parlato Suzanne Topalian, della Johns Hopkins University e Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center di Baltimora, in occasione del meeting annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR), a Washington.

La Topalian ha detto che la sperimentazione di un farmaco in tanti diversi tipi di cancro simultaneamente "potrebbe essere senza precedenti".
Nivolumab è un anticorpo monoclonale IgG4 pienamente umanizzato che agisce come immunomodulatore bloccando la proteina PD-1 (Programmed cell death 1), un recettore co-inibitorio espresso dai linfociti T attivati, necessario per eludere la sorveglianza immunitaria. Il blocco di tale proteina potrebbe superare la resistenza immunitaria e mediare la regressione del tumore.

Nivolumab è stato salutato l'anno scorso come il prossimo grande passo nel trattamento del cancro, dopo che i primi risultati avevano indicato tassi di risposta duratura compresi tra il 20% e il 30% in svariati tumori. Nelle parole di un esperto, l'agente aveva "sfondato il tetto" dei tassi di risposta duratura del 10-15% ottenuti dalle immunoterapie antitumorali negli ultimi 30 anni.
Nella sua presentazione, la Topalian ha messo in discussione le idee prevalenti nella ricerca sui tumori. "Il dogma attuale è che il cancro sia una malattia genetica" ha spiegato l’oncologa, riconoscendo che i singoli tumori contengono centinaia di mutazioni e alterazioni nelle vie di trasduzione del segnale, alla base della medicina personalizzata.

Ma il modello genetico è molto problematico e il problema della resistenza alle terapie mirate è un fatto, ha aggiunto. Il punto di vista alternativo proposto dalla Topalian è che il cancro sia essenzialmente una malattia immunologica.
L'immunoterapia è il "denominatore comune" che "sfrutta il fatto che molte delle mutazioni del tumore possono essere specificatamente riconosciute e colpite da parte del sistema immunitario". Inoltre, "il sistema immunitario è in grado di adattarsi e di evolvere in parallelo con il cancro" ha detto l’esperta.

Topalian ha mostrato ai presenti la cronologia dell’identificazione del gene PD-1 e dello sviluppo di una terapia anti-PD1, che, nelle previsioni, dovrebbe ottenere il via libera dell’Fda entro il 2015.
"L’approvazione di nivolumab sarebbe molto stimolante e motivante per il settore dell’immunologia", ha commentato Priyanka Agharkar, del Roswell Park Cancer Institute di Buffalo (New York), facendo notare che, al di là di sipuleucel-T per il tumore alla prostata e ipilimumab per il melanoma, le immunoterapie antitumorali attualmente disponibili sono molto poche.
Tuttavia, al momento c’è molta concorrenza nel campo degli agenti anti-PD1 e anti-PDL1. Infatti, sono ben cinque le aziende (Genentech, Amplimmune/GSK, CureTech, Merck e MedImmune) che hanno in cantiere programmi di sviluppo di tali agenti.

La qualità che rende l’immunoterapia "diversa da tutte le altre terapie anti-cancro" è che il sistema immunitario ha "memoria", ha detto la Topalian. Per sostenere la sua affermazione, ha portato come esempio il trattamento e i tempi di risposta di tre dei 39 pazienti trattati con nivolumab nei primi studi sull’uomo nel melanoma, nel carcinoma a cellule renali, nel cancro al polmone non a piccole-cellule e nel cancro del colon-retto. I tre pazienti, ha spiegato la specialista, hanno avuto risposte oggettive per un periodo "molto lungo" dopo un solo ciclo di trattamento con nivolumab.

Un paziente con un cancro del colon-retto ha avuto una risposta completa dopo alcuni mesi di terapia, che si è mantenuta per 4 anni dopo l'inizio del trattamento.
Un paziente con un cancro al rene ha avuto una risposta parziale dopo alcuni mesi di trattamento, il tumore ha continuato a ridursi e dopo 3 anni si è osservata una risposta completa, che si è mantenuta fino al quarto anno.
Infine, un paziente con melanoma ha avuto una risposta parziale e gli è stata sospesa la terapia dopo pochi mesi. Il terzo anno post-arruolamento, quel paziente ha sviluppato metastasi linfonodali e ha quindi ripreso il trattamento, raggiungendo nuovamente una risposta parziale nel corso del quarto anno.

Inoltre, ha riferito l’esperta, nel follow-up di uno studio di fase 1 su nivolumab, si sono ottenute regressioni tumorali durature in circa 300 pazienti con cancro del polmone, melanoma e cancro del rene, regressioni che si sono mantenute anche dopo la sospensione della terapia.

Questi risultati sono "compatibili" con l'idea che il sistema immunitario abbia una memoria e che l’immunoterapia permanga con l’ospite potenzialmente per anni, ha detto la Topalian. L’oncologa ha aggiunto che la durata dell'effetto potrebbe essere simile a quella dei vaccini per le malattie infettive e la conseguente immunità che se ne ricava potrebbe durare anche tutta la vita.