Cellule T ingegnerizzate in modo da esprimere un recettore chimerico specifico per l'antigene HER2 si sono dimostrate promettenti come trattamento per il sarcoma HER-2 positivo in un piccolo studio di fase I/II uscito da poco sul Journal of Clinical Oncology.

I sarcomi locali tendono ad avere esiti favorevoli, spiegano gli autori nell’introduzione. Tuttavia, i pazienti con sarcomi in stadio avanzato hanno di norma una prognosi sfavorevole. "L'immunoterapia con cellule T modificate in modo da esprimere un recettore specifico per un dato antigene può essere di beneficio per i pazienti colpiti da un sarcoma, perché l’uccisione immuno-mediata delle cellule tumorali non si basa sui pathway bersaglio delle terapie convenzionali, ai quali questi tumori spesso sono resistenti" scrivono i ricercatori, guidati da Stephen Gottschalk, del Baylor College of Medicine di Houston.

L'immunoterapia cellulare basata sull’utilizzo di cellule T geneticamente modificate in modo da esprimere un recettore chimerico in grado di riconoscere un antigene (CAR) espresso sulle cellule tumorali ha mostrato risultati promettenti in alcuni tumori maligni.

In questo studio, Gottschalk e i colleghi hanno arruolato 19 pazienti con tumori HER2-positivi -16 osteosarcomi, un sarcoma di Ewing, un tumore neuroectodermico primitivo, e un tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde – e li hanno trattati con quantità crescenti di cellule T esprimenti un CAR anti-HER2.

L'età media dei partecipanti allo studio al momento dell’infusione delle cellule T modificate era di 17 anni. Tutti i pazienti avevano una malattia metastatica o refrattaria e avevano già fatto senza successo almeno un regime chemioterapico; inoltre, 11 avevano fatto la radioterapia.

I pazienti sono stati trattati con otto diverse quantità di cellule T, comprese tra 1 × 104/m2 e 1 × 108/m2 di cellule T modificate in modo da esprimere un CAR anti-HER2. Tredici pazienti sono stati sottoposti a un’infusione, quattro ne hanno fatte due, uno quattro e uno nove. L'unico evento avverso legato all’infusione è stato un accesso febbrile in un paziente, risolto con la somministrazione di ibuprofene. Inoltre, lo studio non ha evidenziato una tossicità dose limitante.

In 14 pazienti sui 16 valutabili trattati con dosi superiori alla terza (1 × 105/m2) i ricercatori hanno potuto rilevare cellule T esprimenti un CAR anti-HER2 in vivo. La quantità di cellule è calata drasticamente dopo 3 ore dall’infusione, ma gli autori hanno rilevato un debole segnale di presenza cellule T ancora 6 settimane dopo l’infusione in sette dei 9 pazienti valutabili ai quali era stata somministrata una dose superiore a 1 × 106/m2. Gottschalk e i colleghi hanno anche trovato evidenze di una presenza di cellule T esprimenti un CAR anti-HER2 in alcuni pazienti a 3, 6, 9, 12 e 18 mesi dall'infusione, il che suggerisce che anche in assenza di prove di espansione delle cellule T, tali cellule apparentemente persistono a lungo termine.

In termini di outcome, quattro pazienti su 17 valutabili hanno mostrato una stabilizzazione della malattia per un periodo compreso tra 12 settimane e 14 mesi, mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 10,3 mesi.

"Colpire l’HER2 con cellule T modificate in modo da riconoscere specificamente l’antigene è una strategia interessante per ampliare le immunoterapie mirate contro l’HER2 per il trattamento dei tumori maligni HER2-positivi, ma non sensibili agli anticorpi anti-HER2 perché non presentano un’amplificazione del gene HER2" scrivono i ricercatori.

Gottschalk e i colleghi concludono che il loro studio mostra come si possa stabilire un dosaggio sicuro per l’infusione di cellule T esprimenti un CAR anti-HER2 e come queste cellule possano dirigersi verso le sedi tumorali e lì mantenersi a livelli bassi. "Questi dati faciliteranno i successivi studi clinici per aumentare ulteriormente l'espansione, il funzionamento e la persistenza di queste cellule T dirette contro l’HER2".

N. Ahmed, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) –Specific Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for the Immunotherapy of HER2-Positive Sarcoma. J Clin Oncol. 2015; doi: 10.1200/JCO.2014.58.0225.
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