Immunoterapia con CAR-T cells in primo piano all'ASH 2015: si intravede cambio di paradigma nel trattamento delle neoplasie ematologiche

Non solo un miglioramento della sopravvivenza, ma anche una possibile cura. È questo ciò intravedono all'orizzonte gli ricercatori impegnati nella ricerca sulle cosiddette CAR-T cells, linfociti T modificati geneticamente in modo da esprimere un recettore chimerico di un antigene (CAR) espresso sulle cellule tumorali.

Non solo un miglioramento della sopravvivenza, ma anche una possibile cura. È questo ciò intravedono all’orizzonte gli ricercatori impegnati nella ricerca sulle cosiddette CAR-T cells, linfociti T modificati geneticamente in modo da esprimere un recettore chimerico di un antigene (CAR) espresso sulle cellule tumorali. 

Quest’area di ricerca è oggi tra le più importanti in oncoematologia e lo testimoniano i numerosi lavori presentati sull’argomento al recente congresso dell’American Society of Hematology (ASH), a Orlando.

Linfomi non-Hodgkin recidivati o refrattari

Joshua Brody, direttore del Lymphoma Immunotherapy Program del Mount Sinai Hospital di New York, ha definito i nuovi dati “uno sviluppo significativo” e ne ha sottolineato le importanti implicazioni. "Con queste terapie a base di CAR T-cells, abbiamo visto pazienti in remissione, in alcuni casi si è trattato di remissioni complete e alcune di queste si sono dimostrate durature nel tempo" ha detto l’esperto in un’intervista.

Brody ha ricordato uno studio del gruppo di Stephen Schuster, dell'Università della Pennsylvania di Philadelphia, in cui si sono valutate sicurezza ed efficacia della terapia con CAR T-cells anti-CD19 nei pazienti con linfomi non-Hodgkin recidivati o refrattari, tra cui 21 soggetti con linfoma diffuso a grandi cellule B. "È possibile che i pazienti siano guariti" ha aggiunto, sottolineando, tuttavia, che per esserne sicuri occorrono diversi anni di follow-up continuativo.

Steven I. Park, direttore del Lineberger Lymphoma Oncology Program della University of North Carolina si è detto d’accordo col collega nel definire i risultati “entusiasmanti”. L’esperto ha ricordato la percentuale di risposta complessiva del 68%, sottolineando che tutti i pazienti con linfoma follicolare hanno risposto al trattamento, e la sopravvivenza libera da progressione a un anno del 62%.

"La tossicità è stata ritenuta gestibile" ha detto, osservando che 16 pazienti hanno sviluppato la sindrome da rilascio di citochine. 

Ha poi aggiunto, che "il follow-up è relativamente breve, ma si tratta certamente di un trattamento molto promettente per il linfoma".

Il linfoma è attualmente al quinto posto per incidenza fra i vari tumori e il sottotipo più comune è il linfoma diffuso a grandi cellule B. I risultati degli studi sull’impiego delle CAR T-cells in questo sottotipo di linfoma sono stati, secondo Park, tra i più interessanti presentati, anche perche “questi pazienti non hanno a disposizione altre terapie che possano offrire lunghe remissioni, e tanto meno una cura”.

Leucemia linfatica cronica
Un altro studio interessante, che ha dato risultati positivi, è stato condotto da Cameron J. Turtle e altri ricercatori del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, su pazienti affetti da leucemia linfatica cronica. Anche in questo caso si sono utilizzate cellule T che esprimono un CAR diretto contro l’antigene CD19.

"In questo studio, il trattamento è apparso più efficace quando è stata aggiunta fludarabina alla terapia a base di ciclofosfamide per la deplezione dei linfociti" ha detto Park, sottolineando che la percentuale di risposta completa ottenuta - 42% - è, di nuovo, molto promettente.

Riguardo alla chemioterapia, Brody ha osservato che “i ricercatori hanno cercato chemioterapie più dolci e più aggressive ed è emerso, non sorprendentemente, che il tipo più aggressiv, permette alle CAR T-cells di sopravvivere più a lungo nel paziente, essere maggiormente amplificate e combattere meglio il tumore".

L’ematologo ha aggiunto, tuttavia, che questa è una buona notizia, ma fino a un certo punto, in quanto la chemioterapia porta con sé effetti indesiderati aggiuntivi, di cui il principale è la sindrome da rilascio di citochine. "Questo è un grosso ostacolo che dobbiamo ancora affrontare" ha detto Brody.

Gestire la tossicità
Su questo fronte, lo specialista ha accennato al fatto che l’anti-IL6 tocilizumab sembra dimezzare la frequenza della sindrome da rilascio di citochine e a una nuova generazione di terapie a base di CAR T-cells dotate di un “interruttore di sicurezza molecolare” che può essere attivato con una pillola. Tuttavia, ha detto che al momento è ancora un po’ prematuro parlare di queste possibilità.

Catriona Jamieson, direttore della ricerca sulle cellule staminali presso il Moores Cancer Center della University of California di San Diego, ha citato uno studio di un gruppo giapponese, guidato da Reona Sakemura, dell’Università di Nagoya, che sta cercando di modificare la tecnologia di produzione delle CAR T-cells. 

"I ricercatori stavano cercando di realizzare un CAR anti-CD19 che possa essere attivato con la tetraciclina e disattivato togliendola" ha riferito la specialista, aggiungendo che sono emersi però alcuni problemi, tra cui il fatto che si è osservata una certa attività anche in assenza di tetraciclina. Cionondimeno, secondo la Jamieson questa strategia potrebbe essere davvero interessante, se fosse applicabile.

"È una strategia molto innovativa" ha detto. "In caso di sindrome da rilascio di citochine, forse potrebbe essere un sistema per bloccarla prima che diventi letale".

Mieloma multiplo e altri tumori
Anche se i risultati ottenuti finora nel linfoma e nella leucemia sono tutt’altro che consolidati, la ricerca si sta muovendo verso l’impiego delle CAR T-cells anche in altri tumori comuni, ematologici e non, come il mieloma multiplo, il cancro al seno e quello al polmone.

Mark Levis, della Johns Hopkins University di Baltimora, si è detto "molto eccitato" dai primi risultati sull’uomo di uno studio su cellule T esprimenti un CAR diretto contro un antigene implicato nella maturazione delle cellule B (BCMA) nel mieloma multiplo avanzato.

“Sembra che la terapia abbia funzionato altrettanto bene come nella leucemia linfoblastica acuta e che sia abbastanza sicura" ha detto il professore, sottolienando che gli autori hanno ottenuto alcune risposte notevoli in una malattia molto difficile da curare.

Levis ha anche aggiunto che capire come far funzionare le CAR T-cells nel mieloma multiplo potrebbe cambiare radicalmente questo campo, con un impatto potenzialmente significativo, se non ancor più significativo, rispetto alle altre neoplasie per cui quest’approccio è stato originariamente sviluppato.

"I pazienti affetti da mieloma multiplo sono molti di più, e scommetto che questa neoplasia risponderà in modo più efficace, il che porterà a un prolungamento della sopravvivenza pronunciato per una quota molto più ampia di persone" ha concluso l’esperto.

S.J. Schuster, et al. Sustained Remissions Following Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells Directed Against CD19 (CTL019) in Patients with Relapsed or Refractory CD19+ Lymphomas. ASH 2015; abstract 183.
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C.J. Turtle, et al.. Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cell Therapy for B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia: Fludarabine and Cyclophosphamide Lymphodepletion Improves In Vivo Expansion and Persistence of CAR-T Cells and Clinical Outcomes. ASH 2015; abstract 184.
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R. Sakemura, et al. A Novel Strategy of Switching on/Off CD19CAR Expression Under Tetracycline-Based System. ASH 2015; abstract 4424.
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S. Abbas, et al. Remissions of Multiple Myeloma during a First-in-Humans Clinical Trial of T Cells Expressing an Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor. ASH 2015; LBA-1.
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