Immunoterapia con inibitori dei checkpoint, attenzione alla miocardite

I pazienti oncologici che sono stati trattati con inibitori dei checkpoint immunitari hanno un rischio aumentato di miocardite che si sviluppa all'inizio del trattamento, si rileva sia all'elettrocardiogramma sia con la misurazione della troponina sierica e risponde al trattamento con steroidi ad alto dosaggio. Lo evidenzia uno studio osservazionale appena presentato al congresso dell'American College of Cardiology (ACC), a Orlando.

I pazienti oncologici che sono stati trattati con inibitori dei checkpoint immunitari hanno un rischio aumentato di miocardite che si sviluppa all'inizio del trattamento, si rileva sia all’elettrocardiogramma sia con la misurazione della troponina sierica e risponde al trattamento con steroidi ad alto dosaggio. Lo evidenzia uno studio osservazionale appena presentato al congresso dell’American College of Cardiology (ACC), a Orlando.

Nel contempo è stato pubblicato di recente su Lancet, sotto forma di research letter, un lavoro che contribuisce a fare ulteriore luce su questa problematica, arrivando a conclusioni per certi versi simili.

Javid J. Moslehi, direttore del programma di cardio-oncologia del Vanderbilt University Medical Center di Nashville, e altri ricercatori riportano che nel 2017 il numero di segnalazioni di casi di miocardite grave insorta dopo un trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari è aumentato in modo sostanziale e quasi la metà (il 46%) si è rivelata fatale, persino tra i pazienti trattati con una monoterapia.

Inoltre, come nell’analisi presentata all’ACC, i sintomi della miocardite si sono manifestati precocemente dopo l’avvio dell’immunoterapia.

Lo studio presentato a Orlando
"Ho la fortuna di avere in cura molti pazienti che hanno un tumore e quello che mi preoccupa è che questa è una popolazione di pazienti che al momento ha opzioni limitate" ha detto l’autore senior del lavoro presentato al congresso dei cardiologi americani, Tomas Neilan, direttore del programma di cardio-oncologia del Massachusetts General Hospital di Boston.

"Se i pazienti vanno su internet e iniziano a leggere gli effetti avversi correlati alle immunoterapie, specie quelli cardiaci, e leggono alcuni studi precedenti, potrebbero spaventarsi. E questa è una popolazione che ha già paura. Il nostro lavoro si propone di andare oltre e iniziare a dare loro un percorso verso potenziali soluzioni, e il percorso è fatto di consapevolezza, sorveglianza e aggressività, e intervento precoce" ha aggiunto lo specialista.

Nell’introduzione, Neilan e i colleghi spiegano che la miocardite è una tossicità potenzialmente fatale del trattamento con gli inibitori del checkpoint immunitari. Tuttavia, i fattori di rischio, la presentazione, i trattamenti e gli outcome di questo effetto avverso finora non sono stati ben descritti.

Dopo aver osservato casi sporadici di miocardite associata agli inibitori dei checkpoint immunitari, Neilan e gli altri ricercatori hanno creato un registro multicentrico e nel lavoro portato a Orlando hanno presentato i dati dei primi 35 pazienti, trattati con questi farmaci e diagnosticati tra il novembre 2013 e il luglio 2017.

Questi soggetti, che avevano un’età media di 65 anni ed erano per il 29% donne, sono stati confrontati con un gruppo di controllo di 105 pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari senza sviluppare miocardite (età media 65 anni, per il 31% donne).
Per diagnosticare i pazienti con miocardite, gli autori hanno utilizzato l’autopsia endoscopica o la biopsia e un sistema di punteggio.
I tipi di tumore più comuni nella coorte studiata erano il melanoma (46%) e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (11%).
L’outcome di interesse era rappresentato dagli eventi avversi cardiaci maggiori (MACE), definiti come la combinazione di arresto cardiaco, morte cardiovascolare, blocco cardiaco completo emodinamicamente significativo e shock cardiogeno. I pazienti sono stati seguiti per una mediana di 102 giorni.

Durante un tempo mediano di 34 giorni dall'avvio dell’immunoterapia all’esordio del problema, l'1,14% dei pazienti ha sviluppato miocardite e il 54% non ha manifestato altri effetti collaterali correlati agli inibitori dei checkpoint immunitari.

Rispetto al gruppo di controllo, i pazienti con miocardite erano in percentuale maggiore diabetici (34% contro 13%, P = 0,01) ed erano stati maggiormente trattati con una combinazione di inibitori del checkpoint immunitario (34% contro 2%; P < 0,001).

Durante il follow-up, il 46% dei pazienti ha sviluppato MACE e il 38% di essi aveva una frazione di eiezione ventricolare sinistra normale. I pazienti con un livello della troponina T finale di almeno 1,5 ng/ml hanno mostrato di avere un rischio di MACE aumentato di quattro volte (HR 4, IC al 95%; 1,5-10,9).

Inizialmente, l'89% dei pazienti che hanno sviluppato miocardite è stato trattato con steroidi. I pazienti trattati con dosi di steroidi più alte hanno mostrato un’incidenza più bassa di MACE e livelli più bassi di troponina sierica al momento della dimissione o finali.
Riguardo agli steroidi, Neilan ha sottolineato come non siano un trattamento delicato, specie se utilizzati ad alto dosaggio. Inoltre, ha sottolineato lo specialista, “ho avuto pazienti che nonostante un trattamento tempestivo con steroidi ad alte dosi, sono morti. Dobbiamo capire se ci sia un trattamento migliore e più mirato alla patologia attuale rispetto agli steroidi".

Il lavoro di Lancet
Nel lavoro pubblicato su Lancet, Moslehi e i colleghi hanno analizzato 101 casi di miocardite grave associata agli inibitori dei checkpoint immunitari, ricavati da un database dell’Organizzazione Mondiale della Sanità.

"Abbiamo monitorato questi casi di miocardite grave e i decessi ad essa correlati nell'ultimo anno per comprendere meglio la frequenza di questi eventi e la velocità di insorgenza della miocardite in seguito all'esposizione iniziale agli inibitori dei checkpoint immunitari" afferma l’autore in un comunicato stampa.

"È stato interessante osservare che tre quarti di questi pazienti non stavano assumendo altri farmaci cardiovascolari o per il diabete al momento del trattamento, il che suggerisce che non presentavano una patologia cardiaca o un diabete correlati alla malattia" aggiunge.
Inoltre, scrivono Moslehi e i colleghi, "sottolineiamo l'alto tasso di mortalità legata alla miocardite grave associata agli inibitori dei checkpoint immunitari, che è più frequente con il blocco combinato di PD-1 e CTLA-4, ma può verificarsi anche con la monoterapia”.

"Siamo sempre stati preoccupati della possibilità di risposte immunitarie off-target a queste nuove immunoterapie" afferma l’autore senior del lavoro Douglas B. Johnson, direttore del programma melanoma del Vanderbilt-Ingram Cancer Center. Anche se questi casi sono rari, dice l’oncologo, "dobbiamo lavorare per determinare le cause e i potenziali rimedi per questi eventi gravi".

Il 57% dei 101 pazienti analizzati era stato trattato con un singolo farmaco anti-PD-1 e il 27% con una combinazione di un anti-PD-1/PD-L1 e un anti-CTLA-4.

L'età media dei pazienti era di 69 anni e in circa il 75% non era stato riportato alcun caso di uso concomitante di farmaci cardiovascolari o antidiabetici.

La combinazione di un anti-PD-1 o un anti-PD-L1 più un anti-CTLA-4 è sembrata associata a un rischio più alto di sviluppare miocardite rispetto alla monoterapia con un anti-PD-1 o un anti-PD-L1 (67% contro 36%; P = 0,008). Tuttavia, una miocardite associata alla monoterapia risultata fatale è stata riportata in tre pazienti su cinque (il 60%) trattati con ipilimumab.

In un sottogruppo di 33 pazienti, la mediana d’insorgenza della miocardite è risultata di 27 giorni e 25 casi (il 76%) si sono verificati nelle prime 6 settimane di trattamento. Su 59 pazienti per i quali erano disponibili informazioni sulla somministrazione, in 38 (il 64%) l'insorgenza di miocardite si è avuta dopo solo una o due dosi di immunoterapia.

Altri eventi avversi immuno-correlati di alto grado sono stati segnalati in 42 pazienti (il 42%), di cui 25 hanno sviluppato miosite e 11 miastenia grave.

Il parere degli esperti
Anche se si devono ancora definire strategie per ridurre il rischio, le anomalie all’ecg e l'aumento dei livelli di troponina potrebbero identificare i pazienti che hanno più probabilità di sviluppare miocardite, ha osservato Michael Fradley, direttore del programma di cardio-oncologia della University of South Florida e del Moffitt Cancer Center di Tampa, non coinvolto nei due studi.

L’esperto si è detto sorpreso dall'alto tasso di mortalità riscontrato nell’analisi riportata su Lancet, ma anche sottolineato che questi dati non dovrebbero indurre i medici ad abbandonare un trattamento antitumorale altamente efficace.

"È importante ricordare che gli inibitori del checkpoint immunitari sono farmaci estremamente efficaci che hanno migliorato in modo significativo gli outcome per molti pazienti con tumori in stadio avanzato che non avrebbero altre opzioni di trattamento" ha affermato Fradley in un’intervista.

"Sebbene i risultati di quest’articolo siano convincenti e dobbiamo rimanere vigili nella nostra valutazione e gestione di questi pazienti, spero che i cardiologi, gli oncologi e i pazienti non finiscano per avere paura di questi trattamenti" ha concluso lo specialista.

Secondo Gagan Sahni, a capo del programma di cardio-oncologia del Mount Sinai Cardiovascular Institute, algoritmi che comprendano un semplice ecg e l’analisi della troponina I come strumento di screening per la cardiotossicità emergente durante i primi 3 mesi di terapia potrebbero portare a un miglioramento della comprensione e degli outcome della miocardite indotta dagli inibitori dei checkpoint immunitari.
Inoltre, ha detto la professoressa, servono studi randomizzati controllati in cui si confronti la cardiotossicità relativa di questi agenti per dimostrare che, come sembrano suggerire questi studi, alcuni inibitori dei checkpoint immunitari possono essere peggiori di altri, specialmente in combinazione. Un quadro che potrebbe essere simile a quello delle antracicline, con uno spettro di cardiotossicità differenziato nelle varie molecole.

Infine, ha concluso Sahni, vi è una necessità primaria di studi randomizzati e controllati in cui si confrontino steroidi a dosaggio intermedio con steroidi ad alte dosi, con o senza altri immunosoppressori, per ridurre i MACE e agire sulla risoluzione precoce della funzione sistolica ventricolare sinistra. In questi trial si dovrebbe anche verificare se l'immunosoppressione influenzi la risposta oncologica all'inibizione dei checkpoint immunitari nella neoplasia target.

S.S. Mahmood, et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018
J.J. Moslehi, et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet 2018