Immunoterapia, DNA circolante ipermutato predittivo della risposta al trattamento

Il DNA tumorale circolatante ipermutato rilevato mediante la biopsia liquida è prevedittivo delle risposte all'immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari in pazienti con diverse neoplasie.

Il DNA tumorale circolatante ipermutato rilevato mediante la biopsia liquida è prevedittivo delle risposte all’immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari in pazienti con diverse neoplasie. Lo ha scoperto un team di ricercatori del Moores Cancer Center della University of California San Diego (UCSD) di La Jolla, che ha pubblicato di recente i suoi risultati sulla rivista Clinical Cancer Research.

"Il risultato più sorprendente è stata la differenza significativa nella percentuale di risposta - 45% contro 15% - fra il gruppo con un numero elevato di alterazioni genetiche e quello con poche alterazioni" ha commentato il primo firmatario del lavoro, Yulian Khagi.

“Inoltre, sebbene lo studio fosse piccolo, si è potuta evidenziare una differenza significativa fra i due gruppi in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza complessiva" ha aggiunto il ricercatore.

L'immunoterapia sta rivoluzionando il trattamento dei tumori. “Gli inibitori dei checkpoint immunitari, che possono riattivare il sistema immunitario nei pazienti affetti da un tumore, stanno prolungando le sopravvivenze e possono talvolta eradicare il cancro. Tuttavia, nel complesso solo il 20% dei pazienti risponde a questi farmaci, che talvolta hanno effetti collaterali significativi. Pertanto, è importante avere biomarker validati che possano aiutare a prevedere la risposta a questi nuovi farmaci" ha detto Khagi.

Ne loro studio, Khagi e i colleghi della UCSD hanno valutato l'utilità del DNA tumorale circolante (ctDNA) nel determinare uno stato ipermutato del DNA stesso e la risposta all'immunoterapia. A tal fine hanno studiato retrospettivamente 69 pazienti con neoplasie diverse trattati con inibitori dei checkpoint immunitari e sottoposti al sequenziamento di 54-70 geni con la tecnica del next-generation sequencing (NGS).

Si sa già che lo stato mutazionale del tumore, rilevato mediante NGS, correla con la risposta agli inibitori dei checkpoint immunitari. Tuttavia, la biopsia tissutale necessaria per il NGS può essere costosa e invasiva. Da qui la necessità di trovare un metodo migliore per prevedere la risposta al trattamento con questi farmaci.

Nel campione analizzato, più del 90% dei pazienti aveva almeno una alterazione del ctDNA. Il numero mediano di alterazioni genetiche di significato incerto (VUS) per paziente era pari a 2 e il numero mediano di alterazioni totali del ctDNA pari a 3.

Complessivamente, il 29% dei pazienti aveva più di 3 VUS e il 33,3% aveva almeno 6 alterazioni totali del ctDNA.
Le percentuali di risposta della terapia sono risultate significativamente più alte nei pazienti che presentavano più di 3 VUS nel ctDNA rispetto ai pazienti che ne presentavano meno (45% contro 15%) e tra i pazienti con almeno 6 alterazioni totali del ctDNA rispetto ai pazienti che ne avevano meno (41% contro 16%).

Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata significativamente più lunga nei pazienti che presentavano più alterazioni rispetto a quelli che ne avevano meno, (3,84 mesi contro 2,07 mesi per le VUS e 2,85 mesi contro 2,19 mesi per le alterazioni totali del ctDNA).

La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 10,72 mesi per i pazienti con non più di 3 VUS e 10,79 mesi per quelli con meno di 6 alterazioni totali del ctDNA, mentre l’OS mediana non è stata raggiunta nei sottogruppi con più alterazioni.

"A differenza dei tradizionali biomarker predittivi per gli inibitori del checkpoint, che richiedono una biopsia tissutale invasiva e spesso costosa, per il test Guardant360 utilizzato in questo studio basta un semplice prelievo di sangue" ha spiegato Khagi.

"Per quanto ne sappiamo, il nostro studio è il primo a dimostrare che un numero elevato di alterazione del DNA tumorale circolante può correlare con la risposta alla terapia con gli inibitori del checkpoint immunitari. Questo potrebbe contribuire ad ampliare la popolazione di pazienti che potrebbero beneficiare di questi nuovi farmaci efficaci" ha aggiunto il ricercatore.

"Via via che la tecnologia migliora e siamo in grado di valutare sempre più geni, può essere che si riesca a migliorare ulteriormente la stima del carico mutazionale totale" ha concluso l’autore. "Stiamo solo iniziando a capire quali sono le potenzialità del sequenziamento del DNA tumorale circolante in termini di capacità predittiva della risposta agli inibitori dei checkpoint immunitari".

"L'uso di una tecnica minimamente invasiva come l’analisi del DNA tumorale circolante nel sangue per misura il carico totale delle mutazioni è uno strumento interessante che potrebbe svolgere un ruolo nella valutazione del possibile beneficio che i pazienti affetti da un tumore possono trarre dall’immunoterapia" ha commentato Justin M. Balko, del Vanderbilt University Medical Center di Nashville (Tennessee).

"L’analisi del DNA tumorale circolante, cell-free, potrebbe parzialmente sostituire l’analisi del DNA ricavato dalle biopsie tumorali attualmente impiegata per la medicina personalizzata. Sebbene il carico mutazionale totale sia un predittore non ottimale della risposta all’immunoterapia, quest’informazione in ultima analisi potrebbe svolgere un ruolo nell'identificazione di pazienti che potrebbero avere un’instabilità dei microsatelliti" ha aggiunto l’esperto".

"Anche se nello studio c’era un gran numero di possibili confondenti di cui non si è potuto tener conto, i medici dovrebbero iniziare a considerare i pazienti con un numero elevato di alterazioni identificate dalle analisi sul DNA tumorali circolante come possibili candidati per gli studi sull’immunoterapia. Tuttavia, i dati sono troppo preliminari per utilizzare questi risultati come un chiaro biomarker di possibile risposta" ha concluso Balko.

Una posizione, peraltro, condivisa dagli autori, che, nelle loro conclusioni, auspicano la realizzazione di ulteriori studi sul valore del ctDNA ipermutato come biomarker predittivo di risposta.

Y. Khagi, Hypermutated Circulating Tumor DNA: Correlation with Response to Checkpoint Inhibitor–Based Immunotherapy. Clin Cancer Res 2017; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1439.
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