Come gestire gli effetti collaterali delle nuove immunoterapie antitumorali? A questa domanda cercano dare risposta, in una review pubblicata nel numero di febbraio 2014 di Nature Reviews Clinical Oncology, Tara Gangadhar e Robert Vonderheide, della University of Pennsylvania di Philadelphia.

Le immunoterapie sono associate a uno spettro variabile e unico di effetti tossici, come dimostra il trattamento con l’intereluchina-2 e quello con alte dosi di interferone. Sebbene la maggior parte degli oncologi medici conosca il profilo di effetti avversi di questi agenti, osservano Gangadhar e Vonderheide nell’articolo, la loro somministrazione resta appannaggio di centri specializzati dove operano esperti altamente qualificati, in grado di fornire le terapie di supporto richieste dai pazienti sottoposti a questi trattamenti, per via del rischio di ipotensione grave e insufficienza d'organo.

Allo stesso modo, molti nuovi approcci di immunoterapia antitumorale sono attualmente impiegati solo in alcuni centri di ricerca clinica. Perciò i due autori sottolineano la necessità di fare formazione su questo tema e descrivono nel loro articolo i profili di tossicità degli agenti che bloccano i checkpoint immunitari, degli agenti immunostimolanti e dell’immunoterapia cellulare con cellule T ingegnerizzate.

L'immunoterapia è associata a effetti avversi che possono essere correlati dal punto di vista del meccanismo sottostante sia alla tossicità ‘on-target’ delle cellule T contro antigeni bersaglio espressi in condizioni normali, da tessuti non tumorali, sia ad effetti ‘off-target’ come l’alterazione dell’autotolleranza.

Tossicità ‘on –target’ sono state descritte a cerico della terapia cellulare a base di cellule T ingegnerizzate in modo da esprimere un recettore chimerico (CAR) capace di riconoscere antigeni tumorali espressi dalle cellule B, mentre la l’alterazione dell’autotolleranza si osserva come effetto avverso del blocco del checkpoint immunitario CTLA -4 e può comportare l'attivazione di cellule T che attaccano il colon, il fegato, la pelle, la tiroide o qualsiasi altro sistema di organi. Nei pazienti trattati con terapie immunomodulanti come le cellule T ingegnerizzati e alcuni agonisti del recettore del TNF sono state osservate anche risposte infiammatorie sistemiche correlate alle citochine.

Agenti anti-CTLA-4
CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) è un potente inibitore dell’attivazione delle cellule T che aiuta a mantenere l’autotolleranza. La somministrazione di anticorpi anti-CTLA-4 determina l'attivazione delle cellule T, che possono quindi orchestrare una risposta antitumorale. Un agente anti-CTLA-4 già approvato in più di 40 Paesi è ipilimumab, già somministrato a diverse migliaia di pazienti.

Nella maggior parte dei casi gli effetti avversi immuno-mediati di questo farmaco sono comuni, ma non gravi; inoltre, gli effetti collaterali di grado 1-2 sono generalmente reversibili, anche se è essenziale riconoscerli e intervenire precocemente. In questo contesto, sono indispensabili la consapevolezza del paziente, un attento monitoraggio e una buona comunicazione tra medico e paziente.

È anche importante che i medici sappiano qual è il tempo medio di insorgenza delle tossicità immunitarie più comuni correlate a ipilimumab. Gli eventi avversi cutanei, che sono tipicamente di grado 2 o inferiore, possono verificarsi 2-3 settimane dopo la prima somministrazione dell’anticorpo, mentre gli eventi epatici e gastrointestinali si verificano in genere 6-7 settimane dopo l'inizio del trattamento e le endocrinopatie di solito 9 settimane dopo. Da segnalare che sia le risposte sia le tossicità potrebbero comparire più tardi e addirittura solo dopo l'ultima somministrazione di ipilimumap, ragion per cui è necessario continuare il follow-up per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia.

Una tossicità immuno-correlata frequente di ipilimumab è l’enterocolite. I sintomi gastrointestinali comprendono diarrea, colite o dolore addominale e, meno comunemente, sangue o muco nelle feci e perforazione intestinale, che in rari casi necessita di un intervento chirurgico.

In generale, i sintomi gastrointestinali lievi possono essere gestiti con una terapia antidiarroica, mentre si valutano altre possibili cause (tra cui l'infezione da Clostridium difficile). Il trattamento con ipilimumab deve essere sempre interrotto in caso di enterocolite moderata, ma può essere ripreso se i sintomi si risolvono o migliorano entro 7 giorni, In presenza di sintomi di gravità moderata occorre intervenire con steroidi sistemici e anche in questo caso si può riprendere la terapia con l’anticorpo quando i sintomi diventano lievi o si risolvono e si riduce la dose di steroide.
Sintomi gravi, tra cui più di sette scariche al giorno o segni di perforazione intestinale, richiedono una sospensione permanente del biologico, una valutazione urgente dell’eventuale presenza di una perforazione e, in caso la perforazione non ci sia o non sia sospettata, una somministrazione sistemica di steroidi ad alto dosaggio. Gli steroidi devono essere assunti finché i sintomi diventano lievi o si risolvono completamente, dopodiché vanno diminuiti gradualmente nell'arco di almeno un mese.

In generale, la colite correlata a ipilimumab può essere diagnosticata sulla base di sintomi clinici, insieme con i risultati radiografici. La valutazione endoscopica può essere evitata nella maggior parte dei pazienti;  tuttavia, un consulto con il gastroenterologo e un’endoscopia con biopsia del colon vanno presi in considerazione in caso di sintomi gravi o persistenti. Inoltre, si può considerare un trattamento con l’anti-TNF infliximab nei pazienti con una tossicità immuno-mediata grave o potenzialmente letale che non rispondono adeguatamente agli steroidi e non presentano controindicazioni all’uso di questo farmaco, quali perforazione o sepsi ..

Anche le manifestazioni cutanee, tra cui prurito o rash, sono eventi avversi immuno-mediati frequenti di ipilimumab, in genere lievi e gestibili con antistaminici orali o steroidi topici, senza interrompere la somministrazione dell’anticorpo. La dermatite immuno-mediata grave, compresa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, l’ulcerazione, la necrosi e le manifestazioni bollose o emorragiche sono rare (l’incidenza è inferiore all’1%), ma richiedono l'interruzione permanente di ipilimumab e la somministrazione di steroidi sistemici ad alto dosaggio.

Prima di ogni somministrazione di ipilimumab andrebbero eseguiti i test di funzionalità epatica. Il riscontro di un innalzamento dell’AST o dell’ALT dovrebbero portare all’immediata sospendere del farmaco. Il trattamento con l’anticorpo si può riprendere quando il livello di questi enzimi scende sotto le 2,5 volte il limite superiore di normalità e quello della bilirubina totale scende sotto le 1,5 volte. Una disfunzione epatica grave (cioè livelli di AST o ALT oltre cinque volte la norma o di bilirubina totale oltre tre volte la norma) sono rari, ma richiedono un’interruzione permanente di ipilimumab per via del rischio di insufficienza epatica fatale (incidenza inferiore all’1%).

L’infiltrazione di cellule del sistema immunitario nella tiroide o nell’ipofisi può portare a endocrinopatie, rispettivamente tiroiditi o ipofisiti, che potrebbero manifestarsi come ipotiroidismo o ipopituitarismo, comprendendo l’insufficienza surrenalica e l’ipogonadismo. I pazienti che lamentano nuovi episodi di forte mal di testa devono essere sottoposti urgentemente a una risonanza magnetica cerebrale che fornisca immagini dettagliate della ghiandola pituitaria. Un ampliamento e potenziamento dell’ipofisi e del peduncolo ipofisario sono criteri diagnostici di ipofisite.

Prima di ogni somministrazione di ipilimumab, bisognerebbe valutare la funzionalità della tiroide e, ove indicato, eseguire valutazioni ormonali supplementari.

I sintomi di ipopituitarismo possono essere vaghi e sfumati, per cui medici dovrebbero adottare dei cutoff  bassi per i test per di insufficienza surrenalica, ipogonadismo e disfunzione tiroidea. Inoltre, tutti i pazienti che si presentano con endocrinopatie correlate a ipilimumab dovrebbero essere inviati a un endocrinologo.

Anche se le endocrinopatie sono l'unico effetto avverso immuno-correlato di ipilimumab gravato da un alto rischio di tossicità irreversibili, tali eventi non richiedono la sospensione permanente dell’anticorpo, a condizione che i sintomi si risolvano e i pazienti siano stabili se sottoposti a una terapia ormonale sostitutiva.

La tossicità immuno-mediata neurologica è rara, ma può manifestarsi con sintomi sensoriali o motori.

Agenti anti-PD-1
PD-1 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) è una proteina espressa dai linfociti T che, in seguito all'interazione con i suoi ligandi (PD-L1 o PD-L2) agisce come recettore co-inibitorio che attenua l'attivazione delle cellule T, in modo da ‘frenare’ la risposta immunitaria. Il trattamento con anticorpi monoclonali che bloccano l'interazione tra PD-1 e PD-L1 si traduce in una significativa attività antitumorale .

Nivolumab , un anticorpo monoclonale ancora in fase di sperimentazione, è il capostipite della classe dei farmaci che bloccano PD-1. Un altro anticorpo monoclonale anti-PD-1 tuttora in fase di sviluppo è lambrolizumab (MK-3475). Entrambi gli agenti sono protagonisti di studi di fase II e III già avviati o pianificati  in pazienti affetti da melanoma, cancro del polmone e carcinoma renale.

La frequenza degli eventi avversi immuno-mediati associati agli agenti diretti contro PD-1 sembra essere inferiore a quella osservata con gli anticorpi anti-CTLA -4. Le tossicità più frequenti segnalate finora nei trial clinici sono state lieve affaticamento, rash, prurito, diarrea e colite. La polmonite può variare per gravità da lieve (di grado 1, con solo reperti radiografici asintomatici) a grave a, molto di rado, potenzialmente fatale. La polmonite lieve potrebbe essere un effetto di classe, per cui ogni paziente in trattamento con questi agenti che manifesti una polmonite potenzialmente legata al farmaco dovrebbe essere visitato da uno pneumologo, sottoposto a broncoscopia e valutato per una possibile eziologia infettiva.

T.C. Gangadhar e R.H. Vonderheide. Mitigating the toxic effects of anticancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 2014; 11(2):91–99. Doi:10.1038/nrclinonc.2013.245.
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