Immunoterapia, effetti avversi nella 'real life' più frequenti del previsto

Gli eventi avversi degli inibitori dei checkpoint immunitari nel 'mondo reale' potrebbero essere più comuni di quelli riportati negli studi clinici iniziali che hanno portato all'ingresso nel mercato di questi agenti. A suggerirlo è uno studio retrospettivo condotto negli Stati Uniti e presentato al Palliative and Supportive Care in Oncology Symposium, a San Diego (California).

Gli eventi avversi degli inibitori dei checkpoint immunitari nel ‘mondo reale’ potrebbero essere più comuni di quelli riportati negli studi clinici iniziali che hanno portato all’ingresso nel mercato di questi agenti. A suggerirlo è uno studio retrospettivo condotto negli Stati Uniti e presentato al Palliative and Supportive Care in Oncology Symposium, a San Diego (California).

Tuttavia, ha rimarcato la prima firmataria della ricerca, Elizabeth Jane Cathcart-Rake, della Mayo Clinic di Rochester (Minnesota), «l'immunoterapia continua a essere ben tollerata e gli effetti collaterali più gravi sono meno frequenti di quelli osservati con la chemioterapia convenzionale».
In questo studio, la Cathcart-Rake e i collegi hanno utilizzato dati ottenuti nel ‘mondo reale’ di un'ampia coorte di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con nivolumab, pembrolizumab o atezolizumab e hanno riscontrato che molti pazienti hanno manifestato effetti collaterali inattesi legati al trattamento.

Primo confronto fra gli effetti avversi dell’immunoterapia e quelli della chemioterapia
L’autrice ha ricordato alla platea che quando i primi studi sull’immunoterapia, come lo studio Checkmate-057, hanno evidenziato la comparsa di eventi avversi, tali eventi sono stati confrontati con quelli riscontrati con la chemioterapia standard.

Questi studi iniziali «hanno esaminato eventi come l'infezione o l'alopecia e il rischio di sviluppare tali eventi è apparso significativamente più basso con l'immunoterapia rispetto alla chemio; tuttavia, in questi studi si fa poca menzione degli effetti immunitari» ha osservato l’oncologa.

Via via che venivano pubblicati i dati di questi studi, si è osservata una tendenza a un aumento degli effetti collaterali legati al sistema immunitario. Nel Checkpoint 057, pubblicato nel 2015, è stata riportata un’incidenza della polmonite pari al 3%, ma l'anno successivo, nello studio KEYNOTE-024, l’incidenza della polmonite è risultata del 5,8%, e nel 2018, nello studio KEYNOTE-042, ancora più alta, pari all'8,3%. «Quest’andamento è simile a quello che stiamo vedendo clinicamente, dato che stiamo osservando questi eventi immuno-correlati molto più frequentemente» ha riferito la specialista.

Analisi retrospettiva su un database assicurativo
Per la loro analisi, Cathcart-Rake e colleghi hanno utilizzato le richieste di rimborso di un ampio database assicurativo che copre oltre 150 milioni di persone negli Stati Uniti. Da questi dati, i ricercatori hanno identificato retrospettivamente 2798 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con inibitori di PD-1 o PD-L1 tra l’1 gennaio 2015 e il 31 dicembre 2017. Di questi, 1998 (il 71,4%) erano stati trattati con nivolumab, 699 (il 25%) con pembrolizumab e 101 (il 3,6%) con atezolizumab. Più della metà (1463, il 52,3%) era stata trattata con un anti-PD-L1 in seconda linea e la maggior parte (744) era stata trattata con agenti alchilanti e antimetaboliti prima di essere sottoposta all’immunoterapia.

La maggior parte delle tossicità evidenziate in quest’analisi ha avuto un’incidenza più alta rispetto ai numeri riportati in precedenza. L'ipofisite, per esempio, è risultata quattro volte più frequente rispetto a quanto riportato in precedenza: 2,4% contro 0,6% nello studio KEYNOTE-24; inoltre, l'incidenza di polmonite è risultata del 10,9%.

«I nostri dati sono diversi da quelli che provengono da studi prospettici, ma offrono un'idea di ciò che sta accadendo a livello di popolazione» ha osservato la Cathcart-Rake.

L'ipotiroidismo si è manifestato nel 9,2% dei pazienti, l'anemia nel 5,7% e il danno renale acuto nel 2,8%. Inoltre, gli eventi gastrointestinali e cardiaci sono risultati relativamente rari. «Da notare che l'ipotiroidismo è risultato inferiore rispetto a quanto osservato negli studi clinici, il che è indicativo dei limiti dei dati ricavati dalle richieste di rimborso» ha sottolineato l’autrice, spiegando che l'ipotiroidismo primario è così rapidamente e facilmente trattabile che potrebbe finire per non essere riportato in tali richieste.

Importante essere consapevoli
Tutti i medici che si prendono cura a vario titolo dei pazienti che fanno l’immunoterapia, tra cui gli oncologi, i medici di base e i palliativisti, devono essere consapevoli di questi effetti collaterali, perché non si tratta di fenomeni insoliti, ha rimarcato la Cathcart-Rake.

Per esempio, ha sottolineato, dopo la prima approvazione da parte della Food and Drug Administration degli inibitori dell'aromatasi per il trattamento del carcinoma mammario, ci sono voluti anni prima di scoprire che l’uso di questi farmaci era associato ad artralgia. Negli studi registrativi, era stato riportato dolore articolare in circa l'8% delle pazienti, ma i risultati degli ultimi due decenni indicano che circa la metà di tutti coloro che fanno uso di questi farmaci segnala dolore alle articolazioni. «Penso che vedremo la stessa cosa con questi agenti» ha affermato la ricercatrice.

«Quel che abbiamo scoperto è che i dati del mondo reale possono differire da quelli riportati nei primi studi e che i dati ricavati dalle richieste di rimborso alle assicurazioni possono integrare i dati dei trial, in modo da consentire una visione più ampia delle effettive frequenze degli eventi avversi» ha aggiunto la Cathcart-Rake.

Altri effetti collaterali non riconosciuti o sottovalutati

Allison S. Betof Warner, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York City, ha osservato che sebbene nello studio siano stati analizzati gli eventi più comuni legati al sistema immunitario, «ce ne sono molti altri che potrebbero non essere stati riconosciuti, tra cui uveite, la meningite asettica o l’encefalite, e tra gli effetti avversi che spesso vengono sottovalutati nei pazienti sottoposti all’immmunoterapia vi sono il rash e la vitiligine, che è in realtà molto comune ma sottostimato sia nelle nostre note sia in letteratura» ha sottolineato l’esperta.

La Warner ha poi rimarcato come sia importante avere un alto indice di sospetto che ogni nuovo sintomo, per esempio l'ipofisite, sia correlato al trattamento e come sia possibile salvare la vita dei pazienti se ci si accorge presto di una miocardite o una meningite.

Un altro problema è che il trattamento necessario per gestire gli eventi immuno-correlati dell’immunoterapia, che comporta l'immunosoppressione, può a sua volta portare a infezioni opportunistiche. «È importante anche sapere che possiamo danneggiare i pazienti con i trattamenti che utilizziamo per gestire le tossicità» ed «è importante prendere in considerazione una profilassi per le infezioni opportunistiche per i pazienti devono assumere l'equivalente di 20 mg di prednisone o più per almeno 4 settimane» ha proseguito la Warner.

Eventi avversi correlati al sistema immunitario curabili
Secondo l’oncologa, il messaggio chiave della ricerca dei colleghi è che riconoscere gli eventi avversi correlati al sistema immunitario è fondamentale e, sebbene tali eventi siano comuni, sono anche curabili ed esistono linee guida per il loro trattamento.

Betty Ferrell, a capo della Division of Nursing Research and Education e docente presso il City of Hope National Medical Center di Duarte, in California, ha osservato come il paradigma della cura dei tumori stia cambiando e come siano disponibili sempre più opzioni terapeutiche per i pazienti con malattia avanzata. L'era dell'immunoterapia presenta quindi nuove sfide per il team di cure palliative.

La professoressa ha anche sottolineato l'importanza di integrare le cure palliative nel regime di pazienti sottoposti all’immunoterapia e aggiunto che il team di cure palliative deve avere familiarità con i sintomi che si manifestano con le nuove terapie.

E. Cathcart-Rake, et al. Immunotherapy-related toxicities: More common than originally reported? Palliative and Supportive Care in Oncology Symposium 2018; bstract 184
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