Oncologia-Ematologia

Immunoterapia IMCgp100 attiva contro il melanoma avanzato, anche oculare

L’immunoterapia sperimentale IMCgp100, sviluppata dalla biotech inglese Immunocore, si è dimostrata attiva come trattamento del melanoma in fase avanzata, in particolare del melanoma oculare, in uno studio di fase I/II tuttora in corso. Alcuni dati del trial, tuttavia, sono stati presentati di recente al congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), conclusosi di recente a Philadelphia.

Quattro dei 14 pazienti trattati settimanalmente con il prodotto nella parte di fase IIa dello studio hanno avuto una risposta parziale o completa secondo i criteri RECIST 1.1, di cui due hanno avuto risposte parziali durate più di 18 mesi. Lo ha riferito l’autore principale dello studio, Mark Middleton, dell’Università di Oxford.

Le risposte sono state osservate in diverse sedi anatomiche, tra cui fegato e polmone, nonché nei pazienti refrattari a ipilimumab e pembrolizumab.

Le due risposte più brevi, una risposta parziale di 5,9 mesi e una risposta completa per 4,7 mesi, si sono osservate in pazienti che avevano un melanoma oculare. Uno era stato trattato con la sola chirurgia, mentre l'altro aveva già fatto in precedenza diversi trattamenti, ma la malattia aveva progredito nonostante fosse stato sottoposto a chirurgia, chemioterapia, radioterapia e terapia con ipilimumab. Un terzo paziente con un melanoma uveale ha lasciato lo studio dopo essere stato trattato con quella che si è poi scoperta essere  una dose non tollerata.

Nei due responder colpiti da melanoma oculare, la sopravvivenza libera da progressione è stata di 9 mesi e 12 mesi: un dato molto positivo, ha sottolineato Middleton, rispetto a quanto ottenuto con la chemioterapia e ai dati ottenuti con l’inibitore di MEK selumetinib in uno studio di fase II pubblicato lo scorso anno su Jama.

Antoni Ribas, del Jonsson Comprehensive Cancer Center della University of California di Los Angeles, invitato a discutere lo studio, ha commentato i dati definendo le risposte “impressionanti”.

"Chiunque abbia trattato il melanoma oculare sa che se esiste una malattia difficile, questa è proprio il melanoma oculare" ha detto Ribas, sottolineando che è il sottotipo di melanoma che non ha risposto a nessuna delle altre immunoterapie, ma che ora ha mostrato di rispondere a IMCgp100.

Lo studio presentato al congresso dell’AACR ha arruolato pazienti con un melanoma in stadio IV o in stadio III non resecabile, HLA-A2-positivo, per i quali non c’erano opzioni terapeutiche standard o c’era una finestra temporale adeguata tra il trattamento in studio e le opzioni terapeutiche alternative.

I pazienti avevano uno Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status pari a 0 o 1, tre quarti avevano una malattia M1c e 16 avevano già fatto in precedenza un’immunoterapia.

La parte di fase I dello studio era stata progettata per determinare la dose massima tollerata di IMCgp100 e i risultati ottenuti erano stati presentati al congresso dell’AACR dello scorso anno.

IMCgp100 è stato somministrato mediante un regime settimanale o un regime ad alta intensità costituito da quattro dosi giornaliere consecutive in cicli di 3 settimane. La dose massima tollerata per la somministrazione settimanale è risultata  di 600 ng/kg, convertiti in un dosaggio ‘flat’ pari a 50 mcg. È attualmente in corso, ha riferito Middleton, un’escalation del regime ad alta intensità.

IMCgp100, un preparato costituito da un recettore delle cellule T potenziato e un frammento di un anticorpo anti-CD3, è progettato per reindirizzare le cellule T in modo da far loro uccidere le cellule del melanoma gp100-positive.

Middleton ha detto che finora non è stata evidenziata alcuna correlazione chiara tra espressione di gp100 misurata mediante immunoistochimica e risposta, in quanto un paziente che risultava negativo ha risposto al trattamento con l’immunoterapia, con uno dei dosaggi più bassi.

Tuttavia, ha sottolineato il ricercatore, l’ipotesi del suo gruppo è che per avere una risposta terapeutica efficace l'espressione del gp100 sia necessaria, anche se la capacità di misurarla rimane limitato.

Durante il trial sono state segnalate quattro tossicità dose-limitanti, prevalentemente ipotensione di grado 3 o 4, manifestatesi per la prima volta con il dosaggio pari a 405 dose mg/kg. In ogni caso, la maggior parte degli eventi si è risolta entro 1-3 giorni.

Un’ipotensione di grado 4 è risultata associata a sindrome da distress respiratorio acuto e dispnea grave in un paziente trattato con la dose massima tollerata, ma il problema si è risolto dopo un’intensa terapia di supporto. Dopo aver fatto ulteriore esperienza nella gestione della possibile ipotensione, tuttavia, non si sono manifestati casi di ipotensione significativa nei soggetti trattati con la dose massima tollerata nella fase di espansione.

Oltre che proseguire questo studio, Immunocore sta pianificando, in collaborazione con MedImmune, uno studio di fase Ib/II in cui si dovrebbe valutare IMCgp100 in combinazione con l'anti-PDL-1 MEDI4736 (sviluppato, appunto, da MedImmune) e/o l’anticorpo anti-CTLA-4 tremelimumab in pazienti con melanoma metastatico.

M.R. Middleton, et al. A phase I/IIa study of IMCgp100: Partial and complete durable responses with a novel first-in-class immunotherapy for advanced melanoma. AACR 2015; abstract CT106.
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