Immunoterapia, poco frequente la sospensione per effetti avversi reumatici

L'effetto avverso pi¨ diffuso legato agli inibitori dei checkpoint immunitari sembra essere l'artrite infiammatoria. ╚ quanto emerge da uno studio retrospettivo della Mayo Clinic di Rochester, pubblicato di recente su Arthritis & Rheumatology.
Dall'analisi emerge anche che, nonostante la maggior parte dei pazienti sia stata sottoposta a lunghi cicli di trattamento, pochi hanno richiesto la sospensione degli inibitori dei checkpoint.

L'effetto avverso più diffuso legato agli inibitori dei checkpoint immunitari sembra essere l'artrite infiammatoria. È quanto emerge da uno studio retrospettivo della Mayo Clinic di Rochester, pubblicato di recente su Arthritis & Rheumatology.
Dall’analisi emerge anche che, nonostante la maggior parte dei pazienti sia stata sottoposta a lunghi cicli di trattamento, pochi hanno richiesto la sospensione degli inibitori dei checkpoint.

Gestione degli effetti avversi reumatologici basata su opinioni di esperti e studi retrospettivi
«Dall'introduzione di ipilimumab (anti-CTLA-4) per il melanoma metastatico nel 2011 ad oggi, l'uso di questi farmaci si è esteso rapidamente fino a includere altri tumori maligni», scrivono Michael D. Richter, della Mayo School of Graduate Medical Education, e i colleghi. «Ci sono almeno 1100 trial clinici oncologici in corso che coinvolgono inibitori del checkpoint immunitario e almeno 2000 studi in fase di sviluppo. I reumatologi sono sempre più coinvolti nella gestione degli effetti collaterali autoimmuni degli inibitori dei checkpoint immunitari, definiti collettivamente come effetti avversi correlati al sistema immunitario» aggiungono i ricercatori.

«Ad oggi, c'è stato un solo studio prospettico sugli effetti avversi reumatologici correlati al sistema immunitario, pertanto la gestione di tali effetti continua a basarsi sull'esperienza degli esperti e sugli studi retrospettivi. Le attuali linee guida di trattamento si basano dal grado degli effetti avversi correlati al sistema immunitario definito dai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), il che pone un problema intrinseco poiché l'applicabilità agli effetti avversi reumatici correlati al sistema immunitario è sconosciuta e deve ancora essere validata» proseguono Richter e i colleghi.

Analisi retrospettiva del database della Mayo Clinic
Per descrivere in dettaglio la prevalenza, la presentazione clinica e la gestione degli effetti avversi reumatologici immuno-correlati associati agli inibitori dei checkpoint immunitari, Richter e i colleghi hanno esaminato retrospettivamente i dati di 1293 pazienti trattati con un qualsiasi inibitore dei checkpoint immunitari presso la Mayo Clinic tra l’1 gennaio 2011 e l’1 marzo 2018. Sono stati poi analizzati anche altri 18 pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari altrove, ma trattati in seguito presso la Mayo Clinic per risolvere gli effetti avversi reumatologici immuno-correlati; questi pazienti, tuttavia, sono stati esclusi dai calcoli di prevalenza.

I ricercatori hanno identificato i pazienti con effetti avversi reumatologici correlati al sistema immunitario utilizzando codici diagnostici, parole chiave di ricerca e una revisione manuale delle cartelle cliniche.

Gli effetti avversi sono stati classificati come artrite infiammatoria, miopatia, vasculite o malattia del tessuto connettivo in base alle caratteristiche cliniche predominanti. Le risposte al trattamento per gli effetti avversi sono state definite complete o parziali, dove la risposta completa richiedeva la risoluzione dei sintomi documentata dal medico e la sospensione o la diminuzione degli steroidi.

Artrite infiammatoria effetto avverso reumatologico immuno-correlato più comune
I ricercatori riferiscono che a 43 dei pazienti trattati con un qualsiasi inibitore dei checkpoint immunitari presso la Mayo Clinic è stato diagnosticato clinicamente un effetto avverso reumatico immuno-correlato, il più comune dei quali è risultato l'artrite infiammatoria, con 34 casi e una prevalenza complessiva del 2%. Ci sono stati 10 casi di miopatia e 17 casi di altre sindromi reumatiche.

Tra i pazienti che hanno sviluppato artrite infiammatoria, il 76% ha richiesto un trattamento con glucocorticoidi, per una durata media del trattamento di 18 settimane. Inoltre, cinque pazienti sono stati trattati anche con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) e tre hanno richiesto la sospensione degli inibitori dei checkpoint.

I pazienti che hanno sviluppato miopatia sono stati trattati con glucocorticoidi per una durata media di 15 settimane. Tra questi casi ci sono stati due decessi e 9 pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento con gli inibitori del checkpoint.
Altri effetti avversi reumatici correlati al sistema immunitario comprendevano malattie del tessuto connettivo, vasculite e sindrome simil-polimialgica, oltre a riacutizzazioni di malattie reumatiche preesistenti. Di questi, il 71% è stato trattato con una terapia immunosoppressiva e il 12% ha richiesto la sospensione degli inibitori dei checkpoint.

Possibile guida per i reumatologi
«Anche se questo è uno studio descrittivo, è la più grande coorte monocentrica del suo genere» scrivono Richter e i colleghi. «Al posto di studi prospettici controllati, questa coorte può servire da guida per i reumatologi che gestiscono e consigliano i pazienti con effetti avversi reumatici correlati al sistema immunitario. Non è ancora chiaro il motivo per cui alcuni pazienti li sviluppino e finora non sono stati identificati fattori di rischio genomico, sebbene i vari fenotipi clinici di effetti avversi reumatologici correlati al sistema immunitario indichino certamente la presenza di molteplici meccanismi immunopatogenetici sottostanti».

Pertanto, gli autori concludono che «sono necessari ulteriori studi prospettici che distinguano tra sottoinsiemi di effetti avversi reumatologici correlati al sistema immunitario, al fine di capire meglio la loro fisiopatologia e migliorare l'assistenza clinica».

M.D. Richter, et al. Rheumatic syndromes associated with immune‐checkpoint inhibitors: a single‐center cohort of 61 patients. Arthritis Rheumatol. 2018; doi: 10.1002/art.40745.
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