Immunoterapia, possibile impatto del microbiota intestinale sull'efficacia di ipilimumab. #EMSO19

Nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato trattati con l'anti-CTLA-4 ipilimumab, la composizione del microbiota intestinale potrebbe influire sull'efficacia dell'immunoterapia. A suggerirlo sono i risultati di uno studio presentato a Barcellona, al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato trattati con l’anti-CTLA-4 ipilimumab, la composizione del microbiota intestinale potrebbe influire sull’efficacia dell’immunoterapia. A suggerirlo sono i risultati di uno studio presentato a Barcellona, al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

In particolare, gli acidi grassi a catena corta come butirrato e propionato - i principali metaboliti del microbioma intestinale, prodotti nel colon attraverso la fermentazione batterica delle fibre - avrebbero un effetto diretto sulle cellule immunitarie, influenzandone il numero e la tipologia.

Nello studio presentato al convegno, i ricercatori, guidati da Clelia C. Coutzac, dell’Institut Gustave Roussy di Villejuif (Parigi), hanno investigato i meccanismi immunologici alla base dell'influenza dei metaboliti del microbioma intestinale sulla risposta immunitaria, in pazienti con melanoma e in modelli murini con tumore.

Lo studio, prospettico, è stato condotto su 50 pazienti con melanoma metastatico trattati con ipilimumab, dei quali i ricercatori hanno analizzato la composizione del microbioma fecale al basale, per individuare la presenza del batterio Faecalibacterium prausnitzii.

Il team ha, inoltre, valutato le concentrazioni di acetato, proprionato e butirrato nelle feci e nei campioni sierici in due coorti indipendenti di pazienti; in parallelo sono stati studiati gli immunofenotipi dei linfociti del sangue periferico. Sono stati anche utilizzati modelli murini per valutare l'effetto anti tumorale degli anti-CTLA-4, con e senza la supplementazione di butirrato.

Numero e tipo di cellule immunitarie influenzate dagli acidi grassi a catena corta prodotti dal microbioma intestinale
Eseguendo queste analisi, la Coutzac e i colleghi hanno riscontrato che livelli elevati di acidi grassi a catena corta nel sangue erano associati a una resistenza al blocco di CTLA-4 indotto dalla terapia con ipilimumab, e a un aumento delle concentrazioni delle cellule T regolatrici.

I livelli sistemici di butirrato sono risultati collegati anche all’arricchimento del batterio F. prausnitzii nelle feci dei pazienti. Durante il trattamento con ipilimumab, il butirrato è risultato associato a un accumulo ridotto di cellule T della memoria.

Questi risultati sono supportati da quelli ottenuti nei modelli murini con tumore trattati con l’anti-CTLA-4, nei quali il butirrato ha ridotto la sovraregolazione dell'espressione delle molecole costimolatorie CD80 e CD86 sulle cellule dendritiche, l'induzione delle cellule T tumore-specifiche e l'accumulo delle cellule T della memoria.

Nel complesso, concludono gli autori, i risultati ottenuti nei pazienti con melanoma trattati con ipilimumab sono coerenti con quelli ottenuti nei topi con tumore trattati con l’anti-CTLA-4 e l’insieme di questi dati suggerisce che i metaboliti del microbioma intestinale, tra cui gli acidi grassi a catena corta, potrebbero favorire un profilo di tolleranza immunologica che limita l'attività degli agenti anti-CTLA-4 come ipilimumab.

Bibliografia
C. Coutzac, et al. Systemic gut microbial metabolites limit the anti-tumor effect of CTLA-4 blockade in hosts with cancer. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v1-v24. 10.1093/annonc/mdz238.
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