Immunoterapia, possibili, ma rari, eventi tossici fatali con gli inibitori dei checkpoint

Eventi tossici fatali si sono verificati nello 0,3-1,3% dei pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari. Lo rivela una metanalisi pubblicata di recente su JAMA Oncology che ha preso in esame dati di studi clinici e le segnalazioni post-marketing degli eventi avversi associati a tali farmaci.

Eventi tossici fatali si sono verificati nello 0,3-1,3% dei pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari. Lo rivela una metanalisi pubblicata di recente su JAMA Oncology che ha preso in esame dati di studi clinici e le segnalazioni post-marketing degli eventi avversi associati a tali farmaci.

Queste percentuali sono, comunque, basse se confrontate con quelle di altri trattamenti oncologici.

"Gli inibitori dei checkpoint immunitari stimolano le cellule immunitarie ad attaccare il cancro, ma possono colpire accidentalmente i tessuti sani" ha detto in un’intervista l’autore principale del lavoro, Douglas B. Johnson, direttore del programma di ricerca sul melanoma del Vanderbilt University Medical Center di Nashville. "Questo può portare allo sviluppo di effetti collaterali che sono solitamente gestibili con un trattamento con steroidi. Tuttavia, occasionalmente abbiamo visto effetti collaterali abbastanza gravi da causare la morte del paziente e volevamo studiare queste tossicità più gravi, per valutare quali sono gli organi più colpiti, quando di manifestano questi eventi e con che frequenza” ha aggiunto l’oncologo.

Per la loro metanalisi Johnson e i colleghi hanno utilizzato i dati di VigiLyze, un database di farmacovigilanza dell'Organizzazione mondiale della sanità (Oms) che contiene le segnalazioni di oltre 16 milioni di reazioni avverse ai farmaci, al fine di valutare gli eventi tossici fatali verificatisi tra i pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari.

Nell'analisi sono stati inclusi pazienti trattati con diversi tipi di inibitori dei checkpoint immunitari: gli anti-CTL-4 ipilimumab e tremelimumab, gli anti-PD-1 nivolumab e pembrolizumab e gli anti-PD-L1 atezolizumab, avelumab e durvalumab.

Dal 2009 fino al gennaio 2018 sono stati segnalati a livello internazionale 613 eventi tossici fatali correlati al trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari. Di questi, 193 si sono verificati in pazienti trattati con agenti anti-CTLA-4, 333 in pazienti trattati con anti-PD-1 o anti-PD-L1 e 87 in pazienti trattati con una combinazione di questi farmaci.

Il 70% degli eventi tossici fatali associati agli anti-CTLA-4 erano rappresentati dalla colite.

Tra i pazienti trattati con anti-PD-1 e anti-PD-L1, i decessi sono risultati più spesso correlati a polmonite (35%), epatite (22%) ed effetti neurotossici (15%).
Tra i pazienti trattati con una combinazione di anti-CTLA-4 e anti-PD-1 o anti-PD-L1, la maggior parte dei decessi è stata causata da colite (37%) e miocardite (25%).

Gli effetti tossici fatali si sono verificati generalmente subito dopo l'inizio della terapia. Il tempo mediano di sviluppo della tossicità letale è stato di 14,5 giorni tra i pazienti trattati con una combinazione di inibitori e 40 giorni tra quelli trattati con ipilimumab o un anti-PD-1 in monoterapia.

Tra gli eventi tossici segnalati, la miocardite è risultata quella associata a un tasso di mortalità più elevato - 39,7% - rispetto agli effetti tossici coinvolgenti sistemi di organi (dal 10% al 17%) e agli effetti avversi endocrini e alla colite (dal 2% al 5%).

"Gli effetti collaterali fatali degli inibitori del checkpoint immunitari sono rari e meno frequenti rispetto a quelli di altri trattamenti antitumorali" ha ribadito Johnson. "Tuttavia, i medici dovrebbero sapere che queste tossicità possono essere fatali e prestarvi attenzione. Le tossicità più gravi riguardano comunemente cuore, polmoni, colon e fegato, ma possono interessare anche altri organi e tendono a manifestarsi precocemente durante la terapia, in media nelle prime 6 settimane di trattamento".

In un'ulteriore analisi retrospettiva su 3545 pazienti trattati con inibitori del checkpoint immunitari in sette cliniche universitarie, i ricercatori hanno evidenziato un tasso di mortalità dello 0,6% e un’incidenza di eventi cardiaci e neurologici del 43%.

Inoltre, una metanalisi di 112 studi su 19.217 pazienti ha evidenziato tassi di mortalità pari a:
•    0,36% tra i pazienti trattati con anti-PD-1;
•    0,38% tra i pazienti trattati con anti-PD-L1;
•    1,08% tra i pazienti trattati con anti-CTLA-1;
•    1,23% tra i pazienti trattati con una combinazione di inibitori dei checkpoint immunitari.

“È importante riconoscere precocemente e trattare immediatamente con steroidi questi effetti collaterali" ha affermato Johnson. "Se i pazienti non migliorano con gli steroidi, si dovrebbero prendere in considerazione altri farmaci immunosoppressori. È molto importante che l’indice di sospetto sia elevato, perché questi effetti collaterali possono influenzare quasi tutti gli organi e possono mimare altre condizioni" ha aggiunto l’autore.

Tra i limiti dello studio, segnalano gli autori, vi sono la rarità degli eventi, la mancanza di dati clinici dettagliati e la natura volontaria delle segnalazioni degli eventi avversi nel database VigiLyze.

D.Y. Wang, et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint InhibitorsA Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018; doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923.
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