Immunoterapia, risultati "straordinari" e "senza precedenti" con le CAR-T cells nella leucemia linfatica acuta e nel linfoma di Hodgkin

Quello delle CAR-T cells, linfociti T geneticamente modificati in modo da esprimere un recettore chimerico in grado di riconoscere un antigene espresso sulle cellule tumorali (CAR), Ŕ uno dei temi 'hot' in oncoematologia. In quanto tale, non ha mancato di conquistare la scena anche all'ultimo congresso dell'American Association for the Advancement of Science (AAAS), a Washington.

Quello delle CAR-T cells, linfociti T geneticamente modificati in modo da esprimere un recettore chimerico in grado di riconoscere un antigene espresso sulle cellule tumorali (CAR), è uno dei temi ‘hot’ in oncoematologia. In quanto tale, non ha mancato di conquistare la scena anche all’ultimo congresso dell’American Association for the Advancement of Science (AAAS), a Washington.

Qui, Stanley Riddell, del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, ha presentato i risultati preliminari di uno studio tuttora in corso su pazienti con leucemia linfoblastica acuta, linfoma non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica trattati con CAR-T cells che esprimono un recettore capace di riconoscere l’antigene CD19 sulle cellule tumorali. I risultati sono stati definiti “straordinari” e le risposte “senza precedenti”.

Nello studio, iniziato nel 2013, il 93% dei 29 partecipanti con leucemia linfoblastica acuta, tutti recidivati o resistenti agli altri trattamenti, ha raggiunto una remissione prolungata. “Alcuni dei pazienti si pensava avessero una prognosi di pochi mesi, Oggi, invece, non presentano alcun segno di malattia” ha detto Riddell.

Il ricercatore ha presentato i risultati in una sessione dedicata all’aggiornamento sulle nuove strategie di immunoterapia cellulare e ha dichiarato che i progressi attuali, evidenziati anche da questi ultimi dati, stanno finalmente facendo dell’immunoterapia "un pilastro della terapia del cancro". Tuttavia, ha avvertito, "proprio come la chemioterapia e la radioterapia, non sarà un trattamento in grado di salvare tutti". Alcuni pazienti potrebbero aver bisogno di altre terapie.

L’immunoterapia cellulare con CAR-T cells è una strategia nella quale le cellule T del paziente vengono riprogrammate in modo da attaccare ed eliminare le sue cellule tumorali. La riprogrammazione implica che le cellule T prelevate dal paziente vengano modificate geneticamente in modo da far loro esprimere un recettore chimerico di un antigene tumorale (CAR), in grado di colpire e distruggere le cellule tumorali che esprimono quel particolare antigene.

Visto che le cellule T, una volta infuse nei pazienti, possono continuare a moltiplicarsi, la terapia non deve essere somministrata ripetutamente, come accade con le chemioterapie, che vengono, invece, metabolizzate e alla fine eliminate dall’organismo. E introducendo i CAR in due sottogruppi specifici di cellule T - un approccio del quale il Fred Hutchinson è stato pioniere - i ricercatori hanno ottenuto risposte antitumorali più potenti e più durature.

Risposte senza precedenti nella leucemia linfoblastica acuta e nel linfoma non-Hodgkin
In un braccio dello studio, condotto dai colleghi di Riddell David Maloney e Cameron Turtle, 27 pazienti su 29 con leucemia linfoblastica acuta non hanno più mostrato alcuna traccia del tumore nel midollo osseo dopo le infusioni di CAR-T cells. Tra i pazienti con linfoma non-Hodgkin, 19 su 30 hanno ottenuto risposte parziali o complete. In alcuni pazienti, ha riferito, Riddell è bastata una singola dose di cellule T ingegnerizzate per eliminare una malattia anche molto voluminosa.

“In tutta onestà, ottenere tassi di risposta in questo range, in questi pazienti molto avanzati, è un risultato senza precedenti nel campo della medicina" ha dichiarato Riddell.

Non si era mai visto prima niente del genere, ha aggiunto Chiara Bonini, ematologa del San Raffaele di Milano, che pure ha presentato alcuni dati al congresso. "È davvero una rivoluzione" ha detto la ricercatrice.

A Washington la Bonini ha riportato uno studio su 10 pazienti, nei quali i ricercatori hanno tracciato la presenza di cellule T della memoria per un periodo compreso tra 2 e 14 anni dopo la loro introduzione. L’autrice ha descritto le cellule T come un "farmaco vivente ... con la potenzialità di persistere nel nostro corpo per tutta la vita".

Ha anche detto che cellule T della memoria modificate potrebbero in ultima analisi fornire una difesa a lungo termine contro il cancro, utilizzando cellule che "lo ricordano da 10 anni prima, e potrebbero ucciderlo così rapidamente da non sapere nemmeno di esserne stati colpiti".

Il team del Fred Hutchinson ha già inviato a una rivista per la pubblicazione i risultati relativi al primo gruppo di pazienti con leucemia linfoblastica acuta.

Riddell ed i suoi colleghi stanno costantemente affinando il loro protocollo, al fine di aumentarne l’efficacia e ridurre gli effetti avversi, che possono essere gravi e includono sintomi neurologici e la sindrome da rilascio di citochine. Per esempio, tra i pazienti con leucemia linfoblastica acuta, il team ha scoperto che somministrare le dosi più basse di cellule T ai pazienti con il carico tumorale più elevato ha ridotto il rischio di gravi effetti collaterali. Prima che fosse implementata questa strategia di dosaggio adattato al rischio, sette pazienti con un carico tumorale elevato erano finiti in terapia intensiva per una sindrome da rilascio di citochine grave; dopo l’adozione del nuovo regime di dosaggio, nessuno di questi pazienti ha avuto bisogno di cure intensive.

Strategia applicabile anche in altri tumori?
Nel frattempo, i ricercatori del gruppo di Riddell e di altri laboratori del Fred Hutchinson stanno già sviluppando la prossima generazione di cellule T ingegnerizzate, che dovrebbe essere più sicura e più facile da progettare.

Il team del Fred Hutchinson, così come quelli di altri centri, stanno anche lavorando per estendere i successi ottenuti finora nei tumori a cellule B ad altri tumori comuni, per esempio alcuni tipi di cancro alla mammella e al polmone. Anche se le sfide insiste nel trattamento di questi tumori sono distinte rispetto a quelle associate alle neoplasie ematologiche, Riddell si è detto ottimista sulla possibilità di un’applicazione sicura e più ampia di queste immunoterapie.

Questa convinzione, tuttavia, non è del tutto condivisa dall’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Nel recente rapporto Clinical Cancer Advances 2016, gli esperti della società scientifica scrivono che “non è ancora chiaro se la terapia con cellule T esprimenti un CAR avrà un uso più ampio in futuro". Anche se riconoscono che, alla luce dei dati promettenti ottenuti nei pazienti con neoplasie ematologiche, questa strategia rappresenta un progresso clinico, nello stesso tempo sottolineano che i risultati finora sono venuti da studi " piccoli e limitati a pazienti con tumori difficili da trattare". Inoltre, si fa notare nel report che quest’approccio può causare tossicità notevoli e, di conseguenza, finora è attualmente somministrato solo in centri ad alta specializzazione.

Tante aziende coinvolte
Le CAR-T cells utilizzate dal Fred Hutchinson Cancer Center sono prodotte da Juno Therapeutics, la quale sta lavorando anche con il Children's Research Institute di Seattle e il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. Altre aziende impegnate in questo settore sono Novartis, che sta invece collaborando con il Children's Hospital di Philadelphia e l'Università della Pennsylvania, Kite Pharmaceuticals, che sta lavorando con il National Cancer Institute, Pfizer, che collabora con la francese Cellectis, e Celgene, che ha una collaborazione con Bluebird Bio Inc. e il Baylor College of Medicine.

La sfida, per tutte queste aziende, è ora quella di passare da un approccio sperimentale, che è su misura per ogni paziente, a un qualcosa che si possa produrre su scala sufficientemente ampia da poter essere immesso sul mercato.

Un market report pubblicato nel 2015, oltre a citare perplessità analoghe a quelle esposte nel documento dell’ASCO, avverte, inoltre, che, viste tutte le istituzioni e le aziende ora coinvolte in questo campo, potrebbero esserci in futuro anche grossi contenziosi sulla proprietà intellettuale.

Alessandra Terzaghi