Le recenti approvazioni da parte della Food and Drug Administration (Fda) di pembrolizumab e nivolumab hanno dato impulso a numerosi programmi di sviluppo e ampliamento dell'uso delle immunoterapie antitumorali.

Inibitori dei checkpoint immunitari
Uno dei settori in cui la ricerca è più attiva è, senza dubbio, quello degli inibitori dei checkpoint immunitari, categoria a cui appartengono sia pembrolizumab sia nivolumab. In questo ambito, per esempio, il 4 marzo scorso Merck ed Eisai hanno annunciato di aver stretto un accordo di collaborazione per valutare l’inibitore di PD-1 pembrolizumab (di Merck) in combinazione con diversi composti chiave di Eisai per l'oncologia, tra cui l’inibitore dei microtubuli eribulina per il cancro al seno triplo negativo e l’inibitore delle tirosin chinasi multi-recettore lenvatinib per alcuni tumori solidi.

AstraZeneca, dal canto suo ha un inibitore del ligando di PD1 (PD-L1), noto per ora con la sigla MEDI4736, già in fase III per il cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC).

Anche Genentech sta studiando un inibitore di PD-L1, MPDL3280A, che ha ricevuto dall’Fda la designazione di ‘breakthrough therapy’ per il trattamento del cancro alla vescica nella metà del 2014 e, di recente, anche per il trattamento dell’NSCLC, il 2 febbraio scorso.

Quella con Eisai non è per Merck l’unica collaborazione. Altro partner è, infatti, Amgen. Quest’ultima, dopo aver testato talimogene laherparepvec (TVEC), la sua immunoterapia virale oncolitica per il melanoma, con l’inibitore del CTLA-4 ipilimumab, è ora impegnata in studi in cui si sta sperimentando la combinazione di TVEC con pembrolizumab.

Bispecific T-Cell Engagers (BiTE)
Altro settore importante è quello dei cosiddetti Bispecific T-Cell Engagers (BiTE), una nuova classe di anticorpi bispecifici che esercitano un'azione selettiva e inducono il sistema immunitario ad agire selettivamente contro le cellule tumorali. Appartiene a questo gruppo blinatumomab, in grado di legarsi contemporaneamente alle cellule T, tramite l’antigene CD3, e alle cellule B, tramite l’antigene CD19, stimolando l’attività citotossica delle cellule T contro le cellule B. Nel dicembre scorso, l’anticorpo ha avuto dall’Fda l’approvazione accelerata per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B (pre-B LLA) Philadelphia-negativa (Ph-) recidivata/refrattaria.

Immunoterapie cellulari (CAR)
Di massimo interesse è anche l’area delle immunoterapie cellulari basate su linfociti T autologhi modificati in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR). Uno degli attori in campo in questo settore è Juno Therapeutics che ha messo in piedi una delle più ampie start up biotech della storia recente, con oltre 300 milioni di dollari di investimenti in un anno e partnership con realtà del calibro del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, del Children's Research Institute, sempre di Seattle, e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. L’investimento sembra stia dando buoni frutti. Infatti, nel novembre scorso, l’Fda ha concesso lo status di breakthrough therapy a JCAR015, uno dei suoi CAR in fase di sviluppo (altri due sono JCAR014 e JCAR017), per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta. Secondo le previsioni di Juno, l'approvazione dell’agenzia potrebbe arrivare nel 2017.

Al momento sono in corso ben cinque studi di fase I in cui la startup sta testando i suoi CAR come trattamento per la leucemia linfoblastica acuta (LLA), il linfoma non-Hodgkin (NHL), e la leucemia linfatica cronica (LLC). Quasi tutti i CAR in sviluppo hanno come bersaglio l’antigene CD19, anche se uno studio prevede l’utilizzo di recettori delle cellule T modificati (TCR) per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA), della leucemia mieloide cronica (LMC) e dell’NSCLC.

Inoltre, nel dicembre scorso Juno ha siglato un accordo con il National Cancer Institute (NCI) e Opus Bio per sviluppare un CAR avente come bersaglio non più CD19, ma CD22, una proteina espressa dalla maggior parte delle leucemie a cellule B e dei linfomi. Questo nuovo CAR è già in fase I per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta e del linfoma non-Hodgkin.

Altro protagonista nel panorama dei CAR è la biotech californiana Kite Pharma, nella cui pipeline ci sono CAR che riconoscono CD19, di cui uno già in fase II/III per il trattamento dei tumori a cellule B e un altro in fase I per il trattamento del linfoma non-Hodgkin. Inoltre, Kite ha un CAR diretto contro la variante III dell’EGFR (EGFRvIII) in fase I per il trattamento del glioblastoma.

Lo scorso giugno, Kite ha ottenuto un accordo in esclusiva a livello mondiale con il NCI per sviluppare TCR diretti contro NY-ESO-1, un antigene espresso in numerosi tipi di tumore. Il NCI è già in fase II con un TCR di questo tipo e Kite ne ha altri tre che rientrano nell’accordo con il NCI, attualmente in fase I su vari tumori.

Inoltre, il 5 gennaio scorso, la biotech di Santa Monica ha annunciato un accordo con Amgen per sviluppare ulteriori CAR di nuova generazione, sfruttando la sua piattaforma tecnologica.

Impegnata nello sviluppo di CAR è anche Bluebird, sebbene gran parte della sua pipeline coinvolga la terapia genica. Bluebird sta entrando nel terzo anno di collaborazione con Celgene per sviluppare nuovi CAR, ma tutti i prodotti sono ancora in fase preclinica.

Un altro attore attivo in questo campo e l’inglese Immunocore, con sede a Oxford. La società ha già al suo attivo importanti collaborazioni con Genentech, GlaxoSmithKline (GSK) e AstraZeneca per sviluppare nuovi CAR sfruttando la piattaforma di Immunocore. Il prodotto di punta dell’azienda, un CAR chiamato IMCgp100, è in fase I/II come trattamento per il melanoma in stadio avanzato. Adaptimmune, una consociata di Immunocore che può utilizzare la stessa piattaforma, ma solo per lo sviluppo di TCR, ha un TCR diretto contro NY-ESO, che sta sviluppando in collaborazione con GSK, in fase I/II per ben sei indicazioni.

Infine, un ruolo di primo piano nel settore spetta senza dubbio a Novartis, in prima linea nello sviluppo di CAR fin dal 2012, quando ha stretto un accordo con la Perelman School of Medicine (Penn) della University of Pennsylvania di Philadelphia - pioniere in questo campo insieme con il NCI – per lo sviluppo di un CAR noto con la sigla CTL019. Grazie ai promettenti risultati ottenuti in pazienti con leucemia linfoblastica acuta, l’Fda ha concesso nel luglio scorso a CTL019 lo status di breakthrough therapy.

Di recente, Novartis ha annunciato l'inizio di un trial di fase I, sempre in collaborazione con l’Università della Pennsylvania, in cui si valuterà un CAR diretto contro l’EGFRvIII per il trattamento del glioblastoma.

Inibitori dell’indoleamina-2,3 diossigenasi
Un’ulteriore area di sviluppo di immunoterapie è rappresentata dagli inibitori dell’indoleamina-2,3 diossigenasi (IDO).

In questo settore, Bristol-Myers Squibb e la startup Flexus hanno annunciato il 23 febbraio 2015 un accordo da 1,25 miliardi dollari in base al quale BMS acquisirà tutti gli IDO di Flexus, mentre quest’ultima intende avviare una nuova società con i suoi asset residui, tra cui FLX925, un inibitore della tirosina chinasi 3 Fms-like (FLT3) e delle chinasi CDK 4 e 6 che ha appena iniziato la fase I, e un’immunoterapia non consistente in un IDO, ma basata sulle cellule T regolatorie.

L'accordo tra BMS e Flexus è arrivato appena 4 mesi dopo la firma di un altro patto importante, quello tra Amgen e NewLink Genetics, che potrebbe valere fino a un miliardo di dollari e riguarda la licenza sull’inibitore dell’IDO NLG919, oltre a una collaborazione per scoprire ulteriori inibitori dell’IDO e della triptofano-2,3-diossigenasi (TDO).

Prospettive future per l’immuno-oncologia
Surface Oncology, una startup avviata nel 2014 con sede a Cambridge, in Massachusetts, sta sperimentando un approccio immuno-oncologico di nuova generazione. Come Flexus, sta cercando di manipolare le cellule T regolatorie, ma vuole sfruttare altri target per aiutare il sistema immunitario a riconoscere e distruggere i tumori. Con questo nuovo approccio, potrebbero essere modificate non solo le cellule T, ma anche le cellule presentanti l'antigene (APC), i macrofagi associati al tumore e altre cellule ancora, al fine di aiutare il sistema immunitario a distruggere i tumori, migliorando la presentazione dell'antigene o bloccando l'attività di vari soppressori presenti nel microambiente tumorale.

Anche la tedesca Immatics sta lavorando sul processo di presentazione dell’antigene per l'attivazione delle cellule T. Utilizzando un approccio di proteomica in cui si utilizza la spettrometria di massa per identificare direttamente gli antigeni sovraespressi sulle cellule tumorali, la biotech è impegnata a preparare vaccini antitumorali derivati da questi antigeni associati al tumore. A seconda della lunghezza dei peptidi derivati da antigeni tumorali, questi vaccini possono essere progettati per attivare sia le cellule T citotossiche sia le cellule T-helper.

Il prodotto di punta dell'azienda, IMA901, una combinazione di diversi peptidi associati al tumore, è in fase III per il trattamento del carcinoma renale, mentre un altro prodotto, IMA910, ha completato di recente gli studi di fase II come trattamento per il tumore del colon-retto e un terzo, IMA950, ha iniziato la fase I come terapia per il glioblastoma.

L’azienda ha inoltre in cantiere studi preliminari sul carcinoma gastrico, l’NSCLC e il cancro alla prostata grazie a una partnership con Roche siglata circa un anno fa. In più, il 2 marzo 2015, ha ricevuto dal Cancer Prevention and Research Institute of Texas un finanziamento di circa 20 milioni per nuove immunoterapie cellulari in collaborazione con l'MD Anderson Cancer Center di Houston.

Alessandra Terzaghi