Immunoterapie cellulari contro leucemia e linfoma, sfide anche economiche e produttive

L'immunoterapia cellulare con linfociti T ingegnerizzati in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR) rappresenta una delle nuove frontiere per il trattamento della leucemia e di altre neoplasie ematologiche e ha buone chance di rivelarsi la strategia pił efficace.

L’immunoterapia cellulare con linfociti T ingegnerizzati in modo da esprimere un recettore chimerico capace di riconoscere un antigene tumorale (CAR) rappresenta una delle nuove frontiere per il trattamento della leucemia e di altre neoplasie ematologiche e ha buone chance di rivelarsi la strategia più efficace. Tra le aziende in corsa per sviluppare questo trattamento assai promettente ci sono Novartis, Juno Therapeutics e Kite Pharma, che stanno anche cercando anche di capire come renderlo ampiamente disponibile in modo affidabile ed economicamente conveniente.

Le nuove terapie, chiamate dagli autori anglosassoni ‘CAR T cells’, prevedono, innanzitutto, la raccolta mediante leucoaferesi dei linfociti T autologhi di ciascun paziente, e la loro trasduzione attraverso un lentivirus con un CAR capace di riconoscere un antigene espresso sulle cellule tumorali. I linfociti T così modificati vengono quindi espansi e attivati in vitro e poi reinfusi nel paziente, dove proliferano e si legano alle cellule bersaglio, uccidendole. In alcuni studi preliminari, queste immunoterapie cellulari sono riuscite a eliminare ogni traccia di leucemia e linfoma in una quota di pazienti che avevano esaurito le altre opzioni compresa tra il 40 e il 90%

Gli analisti del settore prevedono che le immunoterapie con linfociti T che esprimono un CAR inizieranno a raggiungere il mercato nel 2017 e prevedono prezzi fino a 450.000 dollari se i notevoli risultati ottenuti finora saranno replicati in trial più ampi. Il costo previsto è quello di una singola somministrazione. Dopo di essa, se funzionasse, il paziente non dovrebbe aver bisogno di alcun altro trattamento.

"Le immunoterapie con cellule T esprimenti CAR rappresentano uno dei grandi progressi nella lotta contro il cancro degli ultimi 10 anni” ha detto James Ferrara, responsabile della ricerca sui tumori ematologici del Mount Sinai Hospital di New York, che non le ha testate personalmente, ma ritiene che potrebbero diventare lo standard di cura per coloro che hanno esaurito le altre opzioni di trattamento. "Nei pazienti che non hanno risposto alle terapie più efficaci disponibili, compresi i trapianti di midollo osseo, l’immunoterapia cellulare sembra in grado di portare a una scomparsa completa della leucemia " ha aggiunto l’ematologo.

Sfide produttive
Ma il processo di produzione di queste immunoterapie richiede circa 2 settimane per ogni paziente, il che rappresenta un ostacolo nell’ottica di fornire farmaci personalizzati per un gran numero di persone. Secondo gli analisti, Novartis, proprietaria di un impianto situato nel New Jersey dove già si producono linfociti T esprimenti CAR utilizzati per ora nei trial clinici, chiederà l’anno prossimo l'approvazione della prima immunoterapia cellulare a base linfociti T esprimenti CAR, mesi prima dei suoi concorrenti più piccoli. Novartis ha acquistato la struttura nel 2013 da Dendreon, il cui farmaco sipuleucel-T per il cancro della prostata pure richiedeva un processo di produzione personalizzato, ma non è riuscito a decollare, portando la società in fallimento.

"Disponendo di un vero e proprio impianto globale, siamo fiduciosi di poter produrre il trattamento per migliaia di pazienti all'anno" ha dichiarato Usman Azam, responsabile delle terapie geniche e cellulari di Novartis, aggiungendo che questo sarebbe sufficiente per soddisfare la domanda commerciale per almeno un paio di anni dopo la prima approvazione del trattamento e che si potrebbe costruire un secondo impianto, se necessario. Secondo Azam, il trattamento di Novartis, noto per ora con la sigla CTL019, è "potenzialmente curativo".

Il gigante svizzero spera di ottenere l'anno prossimo l'approvazione negli Stati Uniti di CTL019 per il trattamento dei bambini con leucemia linfoblastica acuta, una neoplasia causata dalla proliferazione incontrollata di globuli bianchi immaturi, che può causare il decesso del paziente entro un anno dalla diagnosi. Negli Usa ne vengono diagnosticati circa 6000 casi all’anno, di cui il 60% in pazienti al di sotto dei 20 anni.

Nel 2017 Novartis cercherà di ampliare il mercato, chiedendo il via libera anche per i pazienti con la forma più comune di linfoma non-Hodgkin, il linfoma diffuso a grandi cellule B, un tumore aggressivo che nei soli Stati Uniti fa registrare circa 25.000 nuovi e 10.000 decessi ogni anno.

Altri due attori impegnati nello sviluppo di queste immunoterapie, Kite e Juno, negli ultimi mesi hanno affittato impianti che stanno riconvertendo e, nel frattempo, stanno usando produttori a contratto per ottenere i lotti delle immunoterapie cellulari utilizzate nei loro studi clinici.

Kite sta convertendo due impianti in leasing. Una struttura, vicina alla sua sede a Santa Monica, in California, produrrà le cellule T esprimenti CAR utilizzate negli studi. Un impianto più grande a El Segundo, in California, produrrà forniture commerciali di KTE-C19, il trattamento di Kite per il linfoma diffuso a grandi cellule B, in tempo, si spera, per un lancio nel 2017 che le permetterebbe di competere testa a testa con Novartis.

David Chang, responsabile della divisione medica di Kite, ha detto che l’azienda prevede di poter produrre cellule T esprimenti CAR sufficienti per trattare 5000 pazienti ogni anno. "Questa quantità dovrebbe poter coprire il lancio iniziale di KTE-C19 e forse i primi 2 o 3 anni successivi" ha detto Chang..

Juno ha in programma di avviare la produzione all'inizio del prossimo anno in un impianto in leasing situato a Bothell, nello stato di Washington. L’azienda chiederà l’approvazione del suo prodotto per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta, noto per ora con la sigla JCAR015, entro l'inizio del 2017, ma sta testando altre immunoterapie a base di cellule T esprimenti CAR per la leucemia linfoblastica acuta pediatrica, il linfoma non-Hodgkin e altri tumori.

La questione costi
Secondo gli analisti, Novartis è in una posizione migliore rispetto alle due concorrenti più piccole per passare agevolmente dalla produzione sperimentale a quella commerciale, perché ha le risorse interne per gestire questo passaggio e molta esperienza nella produzione di prodotti diversi e nelle trattative con le autorità regolatorie.

Juno e Kite potrebbero essere meno in grado di controllare i costi di produzione e potrebbero dover fissare  prezzi più alti per le loro immunoterapie, che sarebbero giustificati solo se i loro trattamenti si rivelassero eccezionalmente efficaci.

Secondo l'analista di Wedbush Securities David Nierengarten, se loro terapie avessero un costo di produzione tra i 50.000 e i 150.000 dollari, chiaramente le due aziende dovrebbero fissare un prezzo compreso tra i 250.000 e i 450.000 dollari, contro i 200.000-300.000 che potrebbe chiedere Novartis. Il costo extra potrebbe essere accettabile solo se i due trattamenti si rivelassero capaci di indurre una guarigione completa.

Le aziende tipicamente vogliono un margine di profitto dell’85% per i nuovi prodotti. Applicando questo criterio alle immunoterapie a base di linfociti T esprimenti CAR, Juno, secondo le stime di Northland Capital Markets, dovrebbe probabilmente chiedere circa 300.000 per l’impiego iniziale della sua immunoterapia per i pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta, generando un fatturato annuo di 250.000.000 dollari entro il 2020, se il suo prodotto fosse approvato, presupponendo un costo di produzione della terapia di 45.000 dollari per paziente.

L’amministratore delegato di Juno, Hans Vescovo, ha detto che il prezzo eventuale di JCAR015 dipenderà principalmente da quanto il prodotto si dimostrerà efficace in studi più ampi. In un trial preliminare su pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta aggressiva, pubblicato l’anno scorso su Science Translational Medicine, l’89% dei partecipanti ha raggiunto una remissione completa, una percentuale di gran lunga superiore rispetto a quanto ottenuto storicamente con la sola chemioterapia di salvataggio (30% circa).

Vescovo ha aggiunto che l’impianto produttivo dell’azienda dovrebbe essere operativo entro un anno ed essere in grado di fornire migliaia di preparati ai pazienti, una quota più che sufficiente per trattare la popolazione dei pazienti colpiti da leucemia linfoblastica acuta negli Stati Uniti.

Un altro approccio
Un secondo potenziale approccio di immunoterapia cellulare contro leucemia e linfoma consisterebbe nell’utilizzare cellule del sistema immunitario prelevate da donatori sani, modificarle e poi iniettarle nei pazienti. In teoria, secondo gli esperti, un singolo donatore potrebbe fornire trattamenti per 4000 pazienti. Tuttavia, per essere efficaci e sicure, quelle immunoterapie cellulari dovrebbero essere ulteriormente modificate in modo da scongiurare la possibilità di rigetto da parte del ricevente.

Molte aziende considerano il compito quasi impossibile. Ma non Novartis e nemmeno la francese Cellectis, che stanno lavorando su questa possibilità (Cellectis in collaborazione con Pfizer), nella speranza che la produzione sia più veloce e più economica. Le loro cellule T esprimenti CAR potrebbero essere congelate e spedite in tutto il mondo, pronte per essere utilizzate quasi immediatamente. Ed è ovvio che le cellule ottenute da un donatore sano potrebbero essere più resistenti rispetto alle cellule T provenienti da singoli pazienti che sono stati martoriati dalla chemioterapia e dalle radiazioni.

Usando una nuova tecnologia chiamata ‘editing genetico’, con la quale i geni possono essere disattivati, Cellectis spera di poter entrare anche nel campo dei tumori solidi, più redditizio, grazie anche al suo accordo con Pfizer.

Le aziende leader nella sperimentazione delle cellule T esprimenti CAR hanno deriso l’approccio di Cellectis. Tuttavia, molti stanno acquisendo tecnologie di ‘editing genetico’ che permetteranno loro di muoversi in questa direzione, se gli sforzi di Cellectis nei primi studi sull’uomo, in programma nei prossimi mesi, dovessero funzionare.

Secondo l’ad di Kite, potrebbe volerci un altro decennio prima che le aziende e i ricercatori riescano a perfezionare questa tecnologia in modo da garantirne la sicurezza e a renderla disponibile. "Dal punto di vista biologico, penso che l'ostacolo sia molto grosso” ha affermato Chang.