Quello che gli oncologi definiscono il "Rinascimento dell’immunologia " sta già influenzando i paradigmi di trattamento per una varietà di tumori ginecologici e l'impatto è destinato ad aumentare. Lo ha detto Russell Schilder, durante una recente presentazione tenuta in occasione del 9° International Symposium on Ovarian Cancer and Gynecologic Malignancies, a Philadelphia.

Durante il suo discorso, Schilder, che è direttore dell’Oncologia Medica Ginecologica alla Thomas Jefferson University di Philadelphia, ha citato diverse aree di ricerca attuali che hanno implicazioni per il trattamento delle neoplasie ginecologiche.

Un target terapeutico interessante, ha detto l’oncologo, è l'inibizione della indoleamina 2,3-diossigenasi-1 (IDO1); la sua espressione nei tumori umani è associata a una sopravvivenza ridotta in un certo numero di neoplasie, tra cui il melanoma e il cancro del colon-retto, del pancreas, ovarico e dell'endometrio.

Negli studi preclinici, ha spiegato Schilder, l’inibizione di IDO1 ha dimostrato avere un effetto sinergico con agenti citotossici, vaccini e citochine, nonché di ritardare la crescita tumorale e indurre la regressione del tumore.

Risultati promettenti sono stati presentati per l’inibitore di IDO1 INCB24360, un agente orale che negli studi di laboratorio ha dimostrato di essere molto più potente rispetto all’attuale inibitore standard di IDO1, l’1-metitriptofano. Schidler ha citato un studio di fase I presentato al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) in cui si è visto che molti pazienti trattati con quest’agente hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia, anche se nessuno ha mostrato una risposta obiettiva.

Questo studio, che ha coinvolto 52 pazienti, la maggior parte dei quali (29) aveva un cancro del colon-retto, ha mostrato una stabilizzazione della malattia in 15 pazienti per 8 o più settimane e in otto per 16 o più settimane. Il farmaco sperimentale, al dosaggio di 700 mg due volte al giorno, è stato generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni sono stati affaticamento di grado 1/2 e disturbi gastrointestinali lievi, ha osservato Schilder.

"Molto importante" ha sottolineato lo specialista "è il fatto che qualsiasi dosaggio superiore a 300 mg due volte al giorno abbia davvero colpito il bersaglio e inibito oltre il 90% dell'attività dell’IDO1, come dimostrato dai livelli plasmatici di chinurenina". La dose attualmente raccomandata per il farmaco come monoterapia negli studi di fase II è di 600 mg due volte al giorno.

Schilder è il coordinatore di uno studio di fase II di confronto tra INCB24360 a quella dose e tamoxifene 20 mg due volte al giorno. Lo studio, che è in fase di arruolamento, coinvolge pazienti con tumore epiteliale ovarico, carcinoma peritoneale primario o cancro delle tube di Falloppio che hanno avuto una recidiva biochimica, dimostrata da aumenti successivi del CA125, ma non hanno nessuna evidenza radiografica di malattia.

Anche gli anticorpi anti PD-1/PD-L1 stanno destando grande interesse per la loro capacità di migliorare la funzione immunitaria e per i profili di eventi avversi generalmente gestibili. Schilder ha citato uno studio coordinato da Julie R. Brahmer, della Johns Hopkins University e del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center in cui è emerso che il blocco PD- L1 ha prodotto risultati incoraggianti in pazienti con malattia avanzata in diversi tipi di tumore (N Engl J Med 2012;366:2455-2465). Dei 207 pazienti della coorte studiata, 17 avevano un tumore all’ovaio e di queste, il 6% ha dimostrato una risposta obiettiva, come dimostrato da una regressione duratura del tumore, e il 22 % una stabilizzazione prolungata della malattia a 24 settimane.

Uno studio recente ha identificato livelli significativi di PD-1/PD-L1 anche nei tumori della testa e del collo associati all’HPV (Cancer Res. 2013;73:1733 -1741) una scoperta che, come sottolineato da Schilder, ha un’indubbia rilevanza per inibire il pathway di PD-1/PD-L1 nei tumori della cervice uterina, la stragrande maggioranza dei quali sono associati all'infezione da HPV.

Un'altra area attuale di interesse per il trattamento del cancro del collo dell’utero è il blocco di CTLA -4 , un regolatore negativo del sistema immunitario. Schilder è uno dei due coordinatori dello studio GOG 9929, assieme a Yvonne Lin , professore associato nel Gynecologic Oncology Women’s Cancer Program presso l’USC Norris Comprehensive Cancer Center. Il Gynecologic Oncology Group sta valutando ipilimumab come trattamento primario dopo la chemioradioterapia nelle pazienti con un cancro del collo dell’utero localmente avanzato ad alto rischio. Questo trial di fase I ( NCT01711515 ) sta attualmente arruolando le partecipanti. Schilder ha aggiunto che i trattamenti combinati contenenti ipilimumab (ad esempio , in combinazione con nivolumab nel melanoma ) stanno dando risultati entusiasmanti.

"La modulazione dei checkpoint del sistema immunitario rappresenta un nuovo approccio per colpire neoplasie ginecologiche" ha concluso Schilder, aggiungendo che."stiamo davvero solo iniziando a vedere la punta di un iceberg”.