Inibitori dei checkpoint immunitari, gestibili gli eventi avversi di tipo immunitario

Gli eventi avversi immuno-correlati associati alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari sono generalmente lievi o moderati e transitori, ma alcuni effetti collaterali meno comuni possono essere gravi o mortali.

Gli eventi avversi immuno-correlati associati alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari sono generalmente lievi o moderati e transitori, ma alcuni effetti collaterali meno comuni possono essere gravi o mortali. Lo ha detto Antoine Italiano, dell'Institut Bergonié di Bordeaux, in occasione dell’International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics organizzata congiuntamente da AACR, NCI ed EORTC a Boston, dove il ricercatore ha fatto il punto di questo tema

"La rapida identificazione di questi effetti collaterali e l’avvio di un’immunosoppressione sistemica può migliorare gli outcome, senza compromettere l'efficacia dell’inibizione dei checkpoint immunitari " ha detto Italiano.

Ci sono anche evidenze che suggeriscono che gli eventi avversi immuno-correlati associati agli inibitori di PD-1 pembrolizumab e nivolumab potrebbero essere predittivi di outcome favorevoli. Al contrario, sebbene vi siano evidenze cliniche preliminari che suggeriscono che le reazioni avverse all’inibizione dei checkpoint immunitario con anticorpi anti-CTLA-4 quali ipilimumab potrebbero essere correlate agli outcome, le evidenze più recenti suggeriscono che la tossicità di questa classe di farmaci non è predittiva dell’efficacia, ha riferito il ricercatore.

"La correlazione tra profilo di sicurezza e outcome deve essere confermata da ulteriori studi," ha detto Italiano, aggiungendo che "sono necessari altri studi anche per identificare i pazienti ad alto rischio di scarsa tollerabilità."

Inibitori di CTLA-4
Gli eventi avversi immuno-correlati associati a una terapia anti-CTLA-4 in genere convolgono sistemi di organi come la pelle, l’apparato digerente e il sistema endocrino. Tra gli eventi avversi rari segnalati con questi agenti ci sono danno renale, sarcoidosi, uveite e mielite.

Gli eventi collaterali tendono a manifestarsi dopo circa 10 settimane di terapia, a seguito di tre cicli di  trattamento con ipilimumab o con l’anticorpo sperimentale tremelimumab. Gli eventi avversi tardivi, quelli che si manifestano dopo 70 giorni e oltre dall'ultima infusione, sono rari e si verificano in meno del 7% dei pazienti.

La maggior parte degli eventi avversi immuno-correlati osservati con gli anticorpi anti-CTLA-4 è reversibile nel giro di circa 6 settimane, anche se alcuni, come l’ipofisite, un’infiammazione autoimmune dell’ipofisi, possono richiedere molto più tempo per risolversi.

Italiano ha citato una recente revisione sistematica e una metanalisi che dimostrano che tra i pazienti trattati con qualsiasi anti-CTLA-4, l'incidenza complessiva degli eventi avversi immuno-correlati di qualsiasi grado è stata del 72% e quella complessiva degli eventi avversi immuno-correlati di grado elevato del 24%. Questo studio ha anche evidenziato che il rischio di sviluppare eventi avversi immuno-correlati con ipilimumab è dose-dipendente, con l'incidenza degli eventi avversi è risultata, infatti, del 61% con 3 mg/kg e 79% con 10 mg/kg.

In uno studio del 2013 sono stati individuati due potenziali biomarker di eventi avversi immuno-correlati gastrointestinali, il marker di attivazione dei neutrofili CD177 e CEACAM1. Questa scoperta suggerisce che i neutrofili potrebbero giocare un ruolo eventi nella comparsa degli avversi immuno-correlati gastrointestinali associati a ipilimumab, ha detto Italiano.

Le evidenze emerse dai primi studi clinici su ipilimumab nel melanoma metastatico suggerivano che gli eventi avversi immuno-correlati fossero correlati con gli outcome, ma uno studio pubblicato nell’ottobre scorso sembra smentirlo, dal momento che, tra i 298 pazienti trattati con ipilimumab, né il tempo al fallimento del trattamento, né la sopravvivenza globale sono risultati influenzati dal manifestarsi di eventi avversi immuno-correlati, ha aggiunto il ricercatore.

Quanto alla questione se la terapia con anticorpi anti-CTLA-4 sia sicura per i pazienti oncologici affetti anche da malattie autoimmuni o in uno stato di immunodeficienza, la questione è del tutto aperta perché finora questi pazienti sono stati generalmente esclusi dagli studi clinici.

"Ma ci sono un paio di case report recenti da cui sembra emergere che il trattamento con ipilimumab dei pazienti con malattie autoimmuni è sicuro e non induce un’esacerbazione dei sintomi della malattia autoimmune sottostante" ha detto Italiano.

Inibitori di PD-1
Gli eventi avversi comuni associati agli inibitori di PD-1 pembrolizumab e nivolumab e aventi un’incidenza superiore al 5% sono l’affaticamento o l’astenia, la diminuzione dell'appetito, la diarrea, il rash, il prurito, la nausea e l’artralgia.

Negli studi clinici in cui questi agenti sono stati valutati come trattamento contro il melanoma, l’evento avverso più comune immuno-correlato è stato la vitiligine, manifestatasi nel 7-8% dei pazienti. Altri eventi avversi immuno-correlati, che hanno mostrato un’incidenza simile nei vari studi, sono stati l’ipo- o l’pertiroidismo, la polmonite, la colite, l’epatite, l’insufficienza renale/nefrite, l’uveite/irite e l’ipofisite.

Il tempo intercorso tra la prima manifestazione dell’evento avverso immuno-correlato e la sua risoluzione varia in base al sistema di organi. La tossicità cutanea si manifesta entro poche settimane dall’inizio della terapia, raggiunge un picco intorno alla quindicesima settimana circa e si risolve dopo circa 25 settimane. Le tossicità gastrointestinali, invece, compaiono dopo circa 10 settimane e si risolvono rapidamente.

Tra gli eventi avversi immuno-correlati meno comuni (quelli con un’incidenza inferiore al 10%), quelli epatici e polmonari si sono manifestati dopo 8 o 9 settimane e si sono risolti entro 2-4 settimane, mentre quelli endocrini iniziano a presentarsi intorno alla settimana 10, raggiungono un picco dopo circa 25 settimane e si risolvono dopo circa 40 settimane.

Tra i pazienti trattati con inibitori PD-1 per combattere un cancro al polmone non a piccole cellule, il profilo degli eventi avversi è risultato simile a quello osservato nei pazienti colpiti da melanoma, tranne che per l'assenza di vitiligine, ha riferito Italiano.

A differenza di quanto riscontrato con gli inibitori di CTLA-4, gli eventi avversi immuno-correlati associati agli inibitori di PD-1, in particolare quelli cutanei, sembrano essere associati ad outcome favorevoli.

Per esempio, in uno studio monocentrico osservazionale di tipo prospettico su 67 pazienti con melanoma metastatico trattati con pembrolizumab, 17 hanno sviluppato vitiligine e 12 di essi hanno mostrato una risposta obiettiva (nel 18% dei casi completa e nel 53% parziali). La percentuale di risposta obiettiva in questo gruppo è risultata del 71% contro il 28% (14 pazienti su 50) nel gruppo che non aveva sviluppato la vitiligine.

In un secondo studio, questa volta retrospettivo, su 83 pazienti arruolati in studi clinici su pembrolizumab come trattamento per il melanoma, il cancro al polmone non a piccole cellule, il cancro alla prostata e il carcinoma a cellule di Merkel, in ognuno dei tre gruppi trattati con dosaggi diversi del farmaco, coloro che hanno sviluppato eventi avversi cutanei hanno mostrato intervalli liberi da progressione significativamente più lunghi rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato tali eventi avversi.

Una correlazione simile tra gli eventi avversi cutanei associati a nivolumab e outcome favorevoli è stata osservata in uno studio nel quale sono stati combinati i dati di 148 pazienti con melanoma metastatico resecato o non resecabile. In questo studio, sia il rash sia la vitiligine sono risultati correlati con una sopravvivenza globale significativamente superiore.