Inibitori dei checkpoint immunitari, pubblicate le linee guida ASCO sulla gestione delle tossicitÓ

Gli inibitori del checkpoint immunitari hanno rivoluzionato il trattamento di diversi tipi di tumori, ma i pazienti che li assumono possono manifestare una gamma del tutto nuova di effetti avversi, che i medici devono imparare a gestire.

Gli inibitori del checkpoint immunitari hanno rivoluzionato il trattamento di diversi tipi di tumori, ma i pazienti che li assumono possono manifestare una gamma del tutto nuova di effetti avversi, che i medici devono imparare a gestire.

Questi effetti avversi possono coinvolgere svariati organi e, sebbene siano per lo più lievi, si possono avere anche reazioni avverse gravi, irreversibili e perfino potenzialmente fatali. Dato che gli inibitori del checkpoint immunitari sono entrati in clinica piuttosto di recente, sono ancora pochi i medici esperti nel riconoscimento e nella gestione degli effetti collaterali ad essi associati.

Al fine di offrire ai clinici le indicazioni di cui hanno bisogno su questa materia, l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) e il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) hanno sviluppato congiuntamente nuove linee guida per la valutazione e la gestione degli effetti avversi di questi farmaci. Il documento è stato pubblicato il 14 febbraio sul sito del Journal of Clinical Oncology e su quello dell’NCCN (https://www.nccn.org/).

"Vista la rapida crescita dell’impego degli inibitori dei checkpoint immunitari, è fondamentale che i medici siano a conoscenza dei loro profili di tossicità unici" ha affermato Clifford A. Hudis, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, Chief Executive Officer dell’ASCO.

"Alcuni pazienti tendono a ignorare o sottovalutare i loro sintomi, mentre qualsiasi sintomo insolito dovrebbe essere riferito al medico" ha detto Julie Brahmer, del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center presso la Johns Hopkins University di Baltimora, coordinatrice del gruppo di esperti che ha sviluppato le linee guida.

"Queste linee guida aiuteranno tutti coloro che si prendono cura dei pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari - non solo gli oncologi, ma anche i medici di medicina generale e quelli che lavorano in pronto soccorso – a valutare e gestire tali effetti collaterali" ha aggiunto la professoressa.

Indicazioni in aumento
Le agenzie del farmaco hanno già approvato diversi inibitori dei checkpoint immunitari per un numero sempre crescente di indicazioni. Tra questi figurano ipilimumab e nivolumab (entrambi di Bristol-Myers Squibb), pembrolizumab (di Merck Sharp Dohme), atezolizumab (di Genentech), durvalumab (di AstraZeneca) e avelumab (di EMD Serono).

Le indicazioni approvate comprendono il melanoma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, il carcinoma squamoso della testa e del collo, il carcinoma uroteliale, tumori solidi con deficit del sistema di riparazione dei mismatch, il linfoma di Hodgkin, il carcinoma a cellule renali, i tumori uroteliali e il carcinoma a cellule di Merkel.

Gli effetti avversi di questi agenti possono manifestarsi in qualunque momento durante la terapia e coinvolgere una vasta gamma di organi. I più comuni colpiscono la pelle, il tratto gastrointestinale, i polmoni, gli organi endocrini (tiroide, ghiandole surrenali, ipofisi), gli occhi e i sistemi muscoloscheletrico, renale, nervoso, cardiovascolare ed ematologico.

L'impiego crescente di questi agenti, insieme con il riconoscimento crescente dell’ampia gamma di possibili eventi avversi - che in casi gravi sono stati fatali -, ha evidenziato la necessità di una guida, scrivono gli autori del documento.

Per sviluppare le linee guida, l’ASCO e l’NCCN hanno messo insieme gruppi multidisciplinari comprendenti esperti di varie discipline, infermieri e rappresentanti delle associazioni di pazienti, che hanno basato le loro raccomandazioni su una revisione sistematica della letteratura e un processo di consenso informale.

Queste linee guida, sottolineano nel documento l’ASCO e l’NCCN, riguardano solo gli inibitori dei checkpoint immunitari, e non altri tipi di immunoterapia.
Tuttavia, l’NCCN prevede di aggiornare continuamente le sue linee guida, via via che arriveranno nuovi dati, e di aggiungere più avanti, sempre nel 2018, le tossicità associate un’altra forma di immunoterapia, quella con le CAR T-cells.

Le raccomandazioni chiave
Nel documento è riportata una serie di raccomandazioni generali chiave che dovrebbero essere seguite indipendentemente dagli organi interessati.

Le tossicità che potrebbero svilupparsi dovrebbero essere gestite come segue:
•    I pazienti e le loro famiglie dovrebbero ricevere informazioni tempestive e aggiornate sulle immunoterapie, il loro meccanismo d'azione e gli effetti avversi correlati prima di iniziare il trattamento, durante la cura e anche in seguito, fintanto che il paziente è in vita;
•    quando si sviluppano nuovi sintomi, si dovrebbe sospettare fortemente che essi siano correlati al trattamento;
•    in presenza di tossicità di grado 1, si può generalmente proseguire la terapia tenendo sotto stretto controllo il paziente, tranne in caso di tossicità neurologiche e alcune tossicità ematologiche;
•    in presenza di tossicità di grado 2, nella maggior parte dei casi il trattamento deve essere interrotto e sospeso fino a quando i sintomi e/o i valori di laboratorio non tornano ad essere di grado 1 o inferiore; in questi casi si possono somministrare corticosteroidi (dose iniziale da 0,5 a 1 mg/kg/die di prednisone o equivalente);
•    in presenza di tossicità di grado 3 (severa), i farmaci devono essere sospesi si deve iniziare il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio (prednisone da 1 a 2 mg/kg/die o metilprednisolone ev 1-2 mg/kg/die) per almeno 6 settimane; se i sintomi non migliorano dopo 48-72 ore di trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio, per alcune tossicità si può somministrare infliximab;
•    quando i sintomi e/o i valori di laboratorio tornano ad essere di grado 1 o inferiore, si può proporre di riprendere il trattamento, ma con estrema cautela, specialmente nei pazienti che manifestano eventi avversi all'inizio della terapia, mentre non sono raccomandate correzioni del dosaggio;
•    le tossicità di grado 4 generalmente richiedono l'interruzione del farmaco in via definitiva, tranne che in presenza di endocrinopatie che sono state controllate mediante la sostituzione ormonale.

Le linee guida forniscono anche raccomandazioni dettagliate per la gestione delle specifiche tossicità che sono state osservate in ciascun sistema corporeo, fra cui reazioni cutanee (come dermatite infiammatoria e dermatosi bollosa), tossicità gastrointestinali (come colite ed epatite); tossicità polmonari (come la polmonite), tossicità endocrine (quali ipotiroidismo primitivo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica primaria, ipofisite e diabete), tossicità muscolo-scheletriche (come artrite infiammatoria, miosite e sindrome simil-polimialgica), tossicità renali (come la nefrite), tossicità neurologiche (come miastenia grave, sindrome di Guillain-Barré, neuropatia autonomica, neuropatia periferica, meningite asettica, encefalite e mielite trasversa), tossicità ematologiche (come anemia emolitica autoimmune, porpora trombotica trombocitopenica acquisita, sindrome emolitica uremica, anemia aplastica, linfopenia, trombocitopenia immune ed emofilia acquisita), tossicità cardiovascolari (come miocardite, pericardite, aritmie, alterata funzione ventricolare con insufficienza cardiaca, vasculite e tromboembolismo venoso) e tossicità oculari (come uveite, episclerite e blefarite).

Le linee guida sottolineano, inoltre, come sia importante che i pazienti riferiscano al medico cambiamenti di come si sentono, poiché tali cambiamenti potrebbero essere i primi segni di una reazione avversa.

Sia l’ASCO sia l’NCCN, infine, esortano gli oncologi, gli altri medici i cui pazienti utilizzano gli inibitori dei checkpoint immunitari e i pazienti stessi a fornire i loro feedback su queste nuove linee guida attraverso il sito web dell’NCCN e quello di ASCO Guidelines Wiki.

Alessandra Terzaghi
J.R. Brahmer, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2018; doi: 10.1200/JCO.2017.77.6385.
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