Inibitori di pompa per lungo tempo aumentano rischio di cancro esofageo

Una terapia di mantenimento a lungo termine con inibitori della pompa protonica (PPI) Ŕ risultata associata a un aumento del rischio di carcinoma esofageo in assenza di altri fattori di rischio e anche nei pazienti che assumono PPI per indicazioni non associate in precedenza al rischio di questo tumore. Il dato proviene da uno studio osservazionale molto ampio di un gruppo svedese, pubblicato sulla rivista Cancer Epidemiology.

Una terapia di mantenimento a lungo termine con inibitori della pompa protonica (PPI) è risultata associata a un aumento del rischio di carcinoma esofageo in assenza di altri fattori di rischio e anche nei pazienti che assumono PPI per indicazioni non associate in precedenza al rischio di questo tumore. Il dato proviene da uno studio osservazionale molto ampio di un gruppo svedese, pubblicato sulla rivista Cancer Epidemiology.

Si tratta, sottolineano gli autori, guidati da Nele Brusselaers, del Karolinska Institutet e il Karolinska University Hospital di Stoccolma, dello studio più ampio mai condotto finora nel quale si sia esaminata la correlazione fra impiego dei PPI e cancro all’esofago.

Alla luce del risultato, i ricercatori invocano "un atteggiamento più restrittivo nei confronti dell'uso dei PPI come mantenimento". Questa posizione, tuttavia, non è del tutto condivisa da altri esperti del settore, che rimarcano come il dato provenga da un singolo studio di coorte, non in grado, per sua natura, di dimostrare una relazione causale e non tale, quindi, da dover indurre i medici a smettere di prescrivere i PPI come raccomandato dalle attuali linee guida.

Lo studio svedese
Nel loro studio Brusselaers e i colleghi hanno utilizzato i dati di quattro registri nazionali svedesi per identificare 796.492 pazienti senza una storia di cancro che avevano fatto una terapia di mantenimento con PPI tra il 2005 e il 2014. La maggior parte erano donne (58,5%) e il 34% aveva non meno di 70 anni.

Le indicazioni per le quali i pazienti prendevano i PPI comprendevano una terapia di mantenimento con aspirina (34,8%), farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (30,4%), malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) (25,3%), gastroduodenite (13,2%) e ulcera peptica (10,0%). Meno del 10% dei partecipanti stava assumendo PPI per altre indicazioni.

Il team ha confrontato questa coorte di quasi 800.000 pazienti che assumevano PPI con gli adulti della popolazione generale, appaiati in base a sesso ed età nello stesso periodo.
Dal confronto è emerso che il rapporto di incidenza standardizzato (SIR) complessivo per l’adenocarcinoma esofageo negli utilizzatori di PPI era pari a 3,93 e quello per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago pari a 2,77.

Lo studio ha anche evidenziato che nei pazienti non affetti da malattia da reflusso gastroesofageo che stavano facendo una terapia di mantenimento con PPI per l’assunzione di FANS o aspirina, il SIR per l’adenocarcinoma esofageo è risultato rispettivamente pari rispettivamente a 2,74 e 2,06.

Per valutare il confondimento da indicazione, sono state eseguite analisi stratificate per ogni indicazione non associata a un aumento del rischio di adenocarcinoma esofageo. Questa analisi separata rappresenta uno dei principali punti di forza dello studio, perché ha ridotto al minimo il rischio di confondimento da indicazione, che era il limite degli studi precedenti, osservano i ricercatori. Tuttavia, Brusselaers e i colleaghi non sono stati in grado di identificare l'indicazione per la terapia con PPI nel 25% della coorte.

Nessun aumento del rischio per gli H2-antagonisti
Un'analisi comparativa su 20.177 pazienti che assumevano solo antagonisti dei recettori dell'istamina di tipo 2 (H2) (come la ranitidina) non ha rilevato alcun aumento del rischio di adenocarcinoma esofageo (SIR 0,39) o carcinoma a cellule squamose dell’esofago (SIR 0,50).

Questa scoperta "fornisce supporto all'ipotesi che quest’associazione possa essere dovuta ai PPI di per sé e non sia correlata ad altri fattori che predispongono all'uso di farmaci anti-acidi" affermano gli autori.

"Per valutare la generalizzabilità e la validità di questi risultati, sono necessarie ulteriori indagini in altri contesti con altre distribuzioni di fattori di rischio per il cancro all'esofago, aggiunge il team. "Tuttavia, riteniamo che potrebbe essere indicato un atteggiamento più restrittivo nei confronti dell'impiego dei PPI come mantenimento ... L'uso a lungo termine dei IPP dovrebbe essere affrontato con cautela".
Supponendo che il 10,7% degli adulti svedesi stia facendo una terapia di mantenimento con PPI, il 5,4% di tutti i casi di carcinoma esofageo osservati nella popolazione del Paese durante il periodo di studio potrebbe essere stimato prudenzialmente come attribuibile all'uso di PPI. La popolazione della Svezia era di 9,03 milioni di persone nel 2005 ed era aumentata a 9,519 milioni nel 2012.

Non è la prima volta che la terapia a lungo termine con PPI è implicata nell'aumento del rischio di cancro. Di recente, uno studio di ricercatori di Hong Kong ha evidenziato un raddoppio del rischio di cancro all’esofago nei pazienti trattati con PPI a lungo termine dopo l'eradicazione dell’Helicobacter pylori.

Commenti non molto benevoli
Piuttosto tranchant il commento di David A Johnson, direttore della gastroenterologia presso la Eastern Virginia Medical School di Norfolk. Il professore ha dichiarato, infatti, che questo studio "potenzialmente fa più male che bene". Discutere con i pazienti se la terapia con PPI sia necessaria o meno "è sempre appropriato", ma i medici non dovrebbero smettere di prescrivere i PPI come raccomandato, ha sottolineato.

"Questi risultati sono sorprendenti per via della mancanza di prove a supporto di questa osservazione: l'accusa di danno dovrebbe sempre iniziare con un'ipotesi sul motivo per cui un'associazione segnalata potrebbe essere causale. E non ne viene suggerita nessuna in questo articolo" ha puntualizzato Johnson.

Dopo l'introduzione dei PPI, ha riconosciuto il professore, l'incidenza del carcinoma a cellule squamose dell'esofago è aumentata in modo drammatico, così come quella dell'adenocarcinoma esofageo nei paesi industrializzati.

Tuttavia, le indagini per stabilire se possa esserci una relazione causale fra i due fenomeni finora non hanno fornito alcuna prova a sostegno di tale relazione, ha detto l’esperto.
Studi osservazionali, ha osservato Johnson, hanno mostrato in realtà una relazione inversa, con tassi più bassi di adenocarcinoma esofageo nei pazienti trattati con PPI. Questa evidenza ha indotto i ricercatori a condurre studi prospettici controllati in cui si è valutata la riduzione del rischio adenocarcinoma esofageo in pazienti con esofago di Barrett e diversi studi osservazionali di coorte.
I dati di questi studi hanno portato l'American Gastroenterological Association a raccomandare la somministrazione di PPI a tutti i pazienti con esofago di Barrett, indipendentemente dalla presenza di bruciore di stomaco, affermando che questi farmaci hanno anche un ruolo di chemioprevenzione.

"I fattori di rischio significativi riconosciuti sia per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago sia per l’adenocarcinoma esofageo, tra cui fumo, alcol e obesità, sono sorprendentemente assenti da questa analisi" ha osservato Johnson, aggiungendo che l’assenza dell’analisi di regressione logistica per giustificare i bias di stratificazione è un limite dello studio svedese e ne mina le conclusioni.
Il fatto che lo studio non abbia dimostrato un aumento del rischio di cancro nel tempo suggerisce un bias legato al momento di avvio della terapia PPI in risposta a sintomi del carcinoma esofageo, ha detto l’eserto. "Analisi ben fatte di questo tipo di rischio potenziale escluderebbero questi casi iniziali per almeno 6 mesi, per evitare il bias protopatico" ha aggiunto.

Jeffrey Meyerhardt, del Dana-Farber Cancer Institute e professore associato di medicina presso la Harvard Medical School di Boston, si è detto d’accordo col collega. Nonostante gli sforzi degli autori, le associazioni più forti sono state osservate nei pazienti che assumevano il PPI per il reflusso acido, che potrebbe essere un segno precoce del carcinoma esofageo, ha sottolineato l’oncologo.
Inoltre, ha osservato, il rischio maggiore di cancro è stato osservato con l'uso di PPI a breve termine. Nei pazienti che avevano assunto PPI per 5 o più anni, l'associazione non è risultata significativa, e “ciò sembra essere il contrario di ciò che osservereste se i PPI causassero il cancro all’esofago” ha fatto notare Meyerhardt.

L’esperto ha affermato, tuttavia, che i pazienti in cui serve una terapia a lungo termine con PPI dovrebbero essere sottoposti a uno screening con endoscopia del tratto gastrointestinale superiore almeno una volta, ma sebbene questa pratica sia considerata standard nelle linee guida, spesso non viene fatta.

Pratica clinica da cambiare?
Anche secondo Scott Gabbard, della Cleveland Clinic, i risultati di questo studio vanno interpretati con cautela. Commentando i dati, il gastroenterologo ha consigliato di non cambiare la pratica clinica, sottolineando che la terapia di mantenimento con PPI è generalmente raccomandata nei pazienti con esofago di Barrett e che in una meta-analisi la terapia con PPI ha mostrato di ridurre del 71% il rischio di adenocarcinoma e displasia di alto grado in questi pazienti.

"Questo studio dimostra la presenza di un'associazione, non di una relazione causa-effetto; farei molta attenzione a non affermare che i PPI causano il carcinoma esofageo sulla base di questi dati" ha rimarcato Gabbard.

Lo specialista ha detto di incoraggiare una terapia con PPI una volta al giorno nei suoi pazienti con esofago di Barrett e, invece, di prescrivere la dose minima efficace di PPI nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo che non hanno l'esofago di Barrett.

"Sarei più interessato agli outcome dei pazienti con esofago di Barrett che hanno fatto il mantenimento con i PPI e di quelli che non l’hanno fatto" ha proseguito l’esperto, aggiungendo che questo non è stato valutato nello studio dei colleghi svedesi. Pertanto, ha sottolineato come ci sia bisogno di più studi, ben fatti, per rispondere pienamente a queste domande.
Sia Johnson sia Gabbard hanno affermato che incoraggerebbero i medici a seguire le linee guida pubblicate per la prescrizione dei PPI.

Nella sua linea guida per la diagnosi e la gestione dell'esofago di Barrett, l'American College of Gastroenterology raccomanda la terapia di mantenimento con PPI per i pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo che continuano ad avere sintomi dopo l'interruzione della terapia con PPI.

Le linee guida raccomandano anche una terapia a lungo termine con PPI per i pazienti che hanno complicanze, come l’esofagite erosiva e l’esofago di Barrett, e consigliano di fare la terapia di mantenimento con PPI alla dose efficace più bassa, comprendendo anche la terapia al bisogno o intermittente.

N. Brusselaers, et al. Maintenance proton pump inhibition therapy and risk of oesophageal cancer. Cancer Epidemiol. 2018;
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