Attenzione a metimazolo. Uno studio di autori giapponesi appena presentato al congresso dell’American Thyroid Association (ATA) ha evidenziato un’associazione tra questo farmaco, storicamente utilizzato per il trattamento del morbo di Graves e di altre patologie ipertiroidee, e difetti alla nascita.

Il lavoro è un’analisi ad interim dello studio POEM che evidenzia un’incidenza di embriopatia molto più alta nelle donne che hanno assunto metimazolo durante il primo trimestre rispetto a quella attesa nella popolazione generale (5,9% contro 0,1%).

 “Le donne non dovrebbero utilizzare il farmaco in quelle prime fasi della gravidanza nelle quali il feto sta formando gli organi” ha detto la prima firmataria del lavoro, Naoko Arata, del National Center for Child Health and Development di Tokyo, presentando i dati al congresso americano.

La maggior parte delle linee guida raccomanda di sospendere il trattamento con metimazolo durante la gravidanza perché già altri studi in precedenza hanno evidenziato associazioni tra l’assunzione del farmaco e difetti congeniti nel nascituro. Secondo tali linee guida, le donne che aspettano un bambino dovrebbero invece essere trattate con propiltiouracile (PTU).

Tuttavia, il PTU può provocare danno epatico nella madre e dati recenti suggeriscono che anche quest’agente, in realtà, potrebbe provocare difetti alla nascita.

Infatti, in occasione del congresso dell’ATA dello scorso anno, un gruppo danese ha riferito che entrambi i farmaci aumentano il rischio di difetti congeniti rispetto a quello della popolazione generale: del 50% nel caso di PTU e del 75% nel caso di metimazolo. Il relativo studio è stato pubblicato il mese scorso sulla rivista Thyroid.

Nel nuovo studio, la Arata e i suoi colleghi hanno cercato di capire se la prevalenza dell’embriopatia causata da metimazolo aumenta quando l’esposizione al farmaco avviene nelle prime 12 settimane di gestazione. A tale scopo hanno pianificato e iniziato lo studio POEM (Pregnancy Outcomes of Exposure to Methimazole), un trial multicentrico osservazionale, di tipo prospettico.

L’embriopatia indotta da metimazolo si traduce in atresia delle coane, atresia esofagea, aplasia della cute, difetti del cordone ombelicale o onfalocele.

In Giappone, a partire dal 2008, le donne affette da morbo di Graves rimaste incinte sono state inserite in un registro del Japan Drug Information Institute in Pregnancy e assegnate al gruppo metimazolo se era stata loro somministrata almeno una dose di questo farmaco, a prescindere dall'assunzione di PTU durante il primo trimestre, oppure assegnate al gruppo PTU se nello stesso periodo avevano assunto questo farmaco, ma non metimazolo. Nel registro è stato inserito anche un gruppo di donne che non aveva preso nessun farmaco antitiroideo durante la gravidanza.

Quando nel 2011 è stato segnalato il quinto caso di anomalia correlata all’assunzione di metimazolo, su un totale di 85 nascite, i ricercatori hanno deciso di condurre un'analisi ad interim.

La Arata ha riferito che questi cinque casi erano stati esposti a metimazolo durante tutta la gravidanza.

L'incidenza dell’embriopatia causata dal metimazolo nella coorte studiata è risultata di gran lunga superiore a quella della popolazione generale.

Nello stesso periodo, invece, non ci sono stati casi di embriopatia da metimazolo nelle 121 nascite del gruppo che aveva assunto anche PTU, né nelle 83 nascite del gruppo che non aveva assunto farmaci antitiroidei.

La Arata ha aggiunto che la pervietà o una rimanenza del condotto onfalo mesenterico, con o senza onfalocele, è piuttosto comune nei casi di embriopatia da metimazolo, almeno in Giappone.

Sulla base di questi dati, l’autrice ha detto che bisognerebbe raccomandare vivamente di sospendere metimazolo durante il periodo dell’organogenesi nelle donne affette da morbo di Graves, aggiungendo che il counseling prima del concepimento è estremamente importante in queste pazienti.

Tuttavia, quando uno dei presenti le ha chiesto se farebbe passare da metimazolo a PTU tutte le donne che stanno pianificando una gravidanza, la Arata ha detto che è difficile sapere esattamente quando avverrà il concepimento e, quindi, così facendo, le si esporrebbe a un rischio di danno epatico più a lungo del necessario. Tuttavia, ha aggiunto, “non appena avvenuto il concepimento, bisognerebbe consigliare loro di passare da metimazolo a PTU".

Un altro membro del pubblico ha sottolineato che la ricerca danese presentata lo scorso anno aveva trovato altri tipi di difetti congeniti non menzionati nello studio del team giapponese, tra cui difetti cardiaci, oculari e dell’apparato urinario.

La Arata ha replicato che nell’analisi finale saranno considerati anche questi altri difetti. L’analisi dovrebbe essere completata nel 2015, dopo aver registrato gli outcome di circa 1000 gravidanze, e chiarirà se la sospensione di metimazolo nelle prime fasi della gravidanza, alla quarta o quinta settimana. È sicura.

Bryan Haugen, direttore della divisione di endocrinologia dell’Università del Colorado di Denver, non coinvolto nello studio, ha rimarcato che è importante valutare la sicurezza dei farmaci antitiroidei nelle donne incinte e in quelle che stanno pianificando una gravidanza.

"La raccomandazione attuale è di trattare le pazienti con PTU nel primo trimestre, e poi passare a metimazolo nel secondo e terzo, ma PTU è gravato da un possibile rischio di danno epatico nella madre”  ha rimarcato lo specialista, ricordando anche gli studi recenti che evidenziano un possibile effetto negativo sullo sviluppo nel feto anche con quest’ultimo farmaco.

"Questo studio conferma che sicuramente metimazolo causa un’embriopatia e problemi di sviluppo del feto, per cui si raccomanda di non utilizzarlo durante l’organogenesi” ha sottolineato Haugen. Tuttavia, lo specialista ha aggiunto che il gruppo dell’ATA responsabile delle linee guida per le donne in gravidanza si riunirà presto, valuterà i nuovi dati e probabilmente produrrà una versione leggermente modificata di tali raccomandazioni.

"PTU è attualmente raccomandato dalle linee guida come alternativa a metimazolo, ma i dati emergenti sui potenziali effetti teratogeni di PTU, seppur più lievi di quelli evidenziati per metimazolo, potrebbe presto far cambiare questo punto di vista" ha aggiunto Giuseppe Barbesino, del Massachusetts General Hospital di Boston, uno dei moderatori della sessione in cui è stato presentato lo studio.

"Le prossime linee guida potrebbero consigliare di cercare un trattamento definitivo dell'ipertiroidismo di Graves con la chirurgia o con lo iodio radioattivo alle donne che hanno in prensione una gravidanza. In caso di gravidanze indesiderate, tuttavia, a mio avviso, PTU è ancora preferibile a metimazolo" ha aggiunto l’esperto.

Alessandra Terzaghi

N. Arata, et al. Pregnancy outcomes of exposure to methimazole (POEM) study: An interim report. ATA 2014; abstract 219.