In un piccolo studio americano di fase II appena pubblicato su The Lancet Oncology, il trattamento con ipilimumab in pazienti con melanoma avanzato e metastasi cerebrali ha mostrato benefici simili a quelli ottenuti in pazienti con melanoma avanzato, ma senza metastasi cerebrali. Lo studio è uno dei primi condotti in modo specifico nei pazienti con melanoma avanzato e metastasi cerebrali.

"Riteniamo che questi dati siano sufficienti a giustificare l'utilizzo di ipilimumab in pazienti selezionati con metastasi cerebrali, in particolare metastasi che siano limitate e asintomatiche" scrivono i ricercatori, guidati da Kim Margolin, della University of Washington di Seattle.

Secondo Rosalie Fisher e James Larkin, del Royal Marsden Hospital di Londra, che firmano l’editoriale di commento, i risultati di questo studio hanno diverse implicazioni importanti. In primis, il fatto che la presenza di metastasi cerebrali non dovrebbe impedire l'utilizzo di ipilimumab.

"Le metastasi cerebrali sono un grave problema per i pazienti con melanoma avanzato e le loro famiglie, per cui è urgente poter loro offrire farmaci efficaci” scrivono Fisher e Larkin, aggiungendo che, "forse ancora più importante, l'epoca in cui i pazienti con metastasi cerebrali venivano esclusi dagli studi clinici deve finire”.

La frequenza delle metastasi cerebrali nei pazienti con melanoma avanzato, secondo le stime, varia tra il 10 e il 50%, ma i risultati delle autopsie suggeriscono che tale frequenza potrebbe essere ancora più elevata: tra il 66 e il 75%.

La gestione di questi pazienti è particolarmente difficile perché il melanoma è spesso resistente alla radioterapia e alla chemioterapia citotossica, e la sopravvivenza globale mediana dopo una diagnosi di metastasi cerebrali è di soli 4 mesi. Lo studio appena pubblicato su Lancet è uno dei primi ad affrontare nello specifico e in modo prospettico questo problema clinico, sottolineano i due editorialisti.

Il trial ha coinvolto 72 pazienti con melanoma avanzato e metastasi cerebrali, di cui 51 che erano neurologicamente asintomatici e non erano in trattamento con corticosteroidi all'inizio dello studio e 21 sintomatici e trattati con dosi stabili di corticosteroidi.

Il protocollo prevedeva la somministrazione di quattro dosi di ipilimumab 10 mg/kg per via endovenosa una volta ogni 3 settimane. Si tratta di un dosaggio più elevato rispetto a quello attualmente approvato (3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro volte dosi), ma i due diversi dosaggi saranno confrontati direttamente in uno studio di fase III già pianificato.

L’endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti che ottenevano un controllo della malattia, definito come risposta completa, risposta parziale e stabilizzazione della malattia dopo 12 settimane, valutato secondo i criteri dell’Oms modificati.

La valutazione a 12 settimane ha mostrato un controllo della malattia nel 18% dei pazienti asintomatici (9 su 51) e nel 5% di quelli sintomatici (1 su 21).

Considerano soltanto il cervello, si è osservato un controllo della malattia nel 24% dei pazienti asintomatici e nel 10% di quelli sintomatici, mentre escludendo il cervello la percentuale di controllo della malattia è stata del 27% nei pazienti asintomatici e del 5% in quelli sintomatici.

La sopravvivenza generale mediana è stata di 7 mesi nel primo gruppo e del 3,7 nel secondo. Gli autori sottolineano nella discussione che la sopravvivenza a lungo termine è risultata simile a quella riportata in altri studi per i pazienti con melanoma avanzato, senza metastasi cerebrali.

Quasi un terzo dei pazienti in entrambi i gruppi erano ancora in vita dopo 12 mesi e il 26% di quelli asintomatici e il 10% dei sintomatici lo era ancora dopo 2 anni.

Secondo il protocollo, i pazienti che erano ancora in vita ed erano clinicamente stabili dopo 6 mesi potevano essere candidati a una terapia di mantenimento con ipilimumab 10 mg/kg ogni 12 settimane. Solo 11 pazienti asintomatici e due sintomatici sono stati sottoposti al mantenimento e hanno ricevuto in media 6 o 7 dosi).

Anche gli effetti avversi osservati in questo studio sono risultati simili a quelli riportati precedentemente con ipilimumab nei pazienti con melanoma avanzato e senza metastasi cerebrali. I più comuni effetti avversi di grado 3 sono stati diarrea, affaticamento, disidratazione, iperglicemia, rash e aumento degli enzimi epatici. Un paziente asintomatico è deceduto a causa delle complicanze legate al farmaco di una colite immuno-correlata, nonostante il trattamento con corticosteroidi.

"Nel complesso, il nostro studio dimostra che l'attività di ipilimumab nei pazienti con melanoma avanzato con metastasi cerebrali è simile a quella nei pazienti senza metastasi cerebrali " concludono i ricercatori.

Per spiegare il beneficio apparentemente basso osservato nei pazienti sintomatici, i ricercatori ipotizzano che possa essere correlato agli effetti negativi degli steroidi sull'attività di ipilimumab. Per questo, sottolineano la necessità di fare ulteriori studi, perché pare che il trattamento con steroidi all'inizio della terapia con ipilimumab possa annullare o modulare al ribasso la risposta immunitaria al farmaco.

Margolin e gli altri autori invitano anche alla cautela nell’interpretazione dei loro dati perché, sottolineano, il disegno dello studio non ha permesso la valutazione di altri fattori prognostici potenzialmente sfavorevoli nei pazienti sintomatici, come le dimensioni del tumore, il numero e l'estensione degli edemi peritumorali e le terapie precedenti.

K. Margolin, et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology, Early Online Publication, 27 March 2012; doi:10.1016/S1470-2045(12)70090-6.
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