Ipilimumab potrebbe ripristinare l'immunità antitumorale dopo una recidiva post-trapianto allogenico

Gli inibitori dei checkpoint immunitari come ipilimumab potrebbero essere in grado di ripristinare l'attività antitumorale nei pazienti con neoplasie ematologiche che hanno recidivato dopo un trapianto allogenico di cellule staminali. A suggerirlo sono i dati di uno studio preliminare da poco pubblicato sul New England Journal of Medicine.

Gli inibitori dei checkpoint immunitari come ipilimumab potrebbero essere in grado di ripristinare l'attività antitumorale nei pazienti con neoplasie ematologiche che hanno recidivato dopo un trapianto allogenico di cellule staminali. A suggerirlo sono i dati di uno studio preliminare da poco pubblicato sul New England Journal of Medicine.

In 22 pazienti valutati - tutti affetti da neoplasie ematologiche recidivate a seguito del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche - il trattamento con l'anti-CTLA-4 ipilimumab alla dose di 10 mg/kg si è associato a cinque risposte complete, due risposte parziali e sei casi di diminuzione della massa tumorale

"Il blocco di CTLA-4 si è dimostrato un approccio fattibile per il trattamento di pazienti affetti da una neoplasia ematologica recidivata dopo il trapianto. Sono state osservate remissioni complete di una certa durata, anche in pazienti con tumori mieloidi refrattari" scrivono gli autori dello studio, guidati da Matthew S. Davids, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston.

Più di un terzo dei pazienti che si sottopongono a trapianto allogenico di cellule staminali per neoplasie ematologiche quali il linfoma, il mieloma multiplo o la leucemia hanno una ricaduta, spiegano i ricercatori, e la maggior parte muore entro un anno dalla ricaduta stessa nonostante le terapie di salvataggio o un nuovo trapianto.

"La capacità del tumore di sfuggire al sistema immunitario del donatore contribuisce alla recidiva dopo un trapianto allogenico e i pathway inibitori dei checkpoint immunitari probabilmente svolgono un ruolo importante in questo senso" scrivono Davids e i colleghi.

Il blocco selettivo dell’antigene CTLA-4, riferiscono ancora gli autori, ha dimostrato in modelli murini di trattare le recidive tardive dopo il trapianto aumentando risposta del trapianto contro il tumore senza apparentemente esacerbare la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).

Per vedere se un inibitore di CTLA-4 sia in grado di esercitare lo stesso effetto negli esseri umani, Davids e i colleghi hanno effettuato uno studio di fase I/Ib di dose-finding, in aperto, per valutare la sicurezza e l'efficacia di ipilimumab in 28 pazienti arruolati e trattati in sei diversi centri.

I partecipanti erano stati tutti sottoposti a trapianto allogenico di staminali più di 3 mesi prima dell'inizio dello studio; 12 avevano una leucemia mieloide acuta (di cui tre una leucemia cutanea e uno un sarcoma mieloide), sette un linfoma di Hodgkin, quattro un linfoma non-Hodgkin, due una sindrome mielodisplastica, uno un mieloma multiplo, uno una neoplasia mieloproliferativa e uno una leucemia linfoblastica acuta. Otto avevano avuto in precedenza una GVHD acuta di grado I o II e 16 una GVHD cronica.

I pazienti sono stati sottoposti a una terapia di induzione con ipilimumab, in sei casi a un dosaggio pari a 3 mg/kg e nei restanti 22 a un dosaggio pari a 10 mg/kg ogni 3 settimane, per un totale di quattro somministrazioni. I pazienti che mostravano di ottenere un beneficio clinico potevano fare ulteriori trattamenti con l’anticorpo ogni 12 settimane per un massimo di 60 settimane.

Nessuno dei pazienti trattati con il dosaggio più basso ha dato risposte cliniche che soddisfacevano i criteri dello studio, mentre tra i 22 trattati con 10 mg/kg la percentuale di risposta completa è stata del 23%, quella di risposta parziale del 9% e quella di diminuzione del burden del tumore del 27% . I rimanenti nove pazienti hanno mostrato una progressione della malattia.

Quattro delle risposte complete si sono ottenute in pazienti con leucemia mieloide acuta extramidollare e una in un paziente con sindrome mielodisplastica trasformatasi in leucemia mieloide acuta.

L'analisi di sicurezza, che ha riguardato tutti i 28 pazienti valutabili per gli eventi avversi, ha evidenziato quattro casi di sospensioni del trattamento dovute a una GVHD cronica epatica dose-limitante in tre pazienti e una GVHD acuta a livello intestinale in un paziente. Inoltre, si è registrato un decesso correlato a eventi avversi gravi immuno-correlat.

Altri eventi avversi di grado 3 o più alto potenzialmente correlati a ipilimumab sono stati lesione acuta del rene (in un paziente), ulcera corneale (in un paziente), trombocitopenia (in 9 pazienti), neutropenia (in tre pazienti), anemia e versamento pleurico (in due pazienti ciascuno).

Nella discussione, Davids e i colleghi sottolineano che una terapia volta a stimolare un effetto di trapianto contro il tumore ha le potenzialità per promuovere o esacerbare la GVHD, come è avvenuto in quattro pazienti nello studio. Tuttavia, segnalano i ricercatori, la GVHD in questi pazienti è stata gestita in modo efficace con glucocorticoidi.

M.S. Davids, et al. Ipilimumab for Patients with Relapse after Allogeneic Transplantation. New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1601202
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