Il nuovo anticorpo monoclonale anti interleuchina-6 siltuximab (sviluppato da Johnson & Johnson) si è dimostrato molto promettente come trattamento dei pazienti con la forma multicentrica della malattia di Castelman non associata all’infezione da Hiv e all’Herpes virus 8 (HHV8), una malattia linfoproliferativa rara per la quale i pazienti hanno poche opzioni terapeutiche disponibili.

I dati sono quelli dello studio MCD2001, sul quale si basa la domanda di approvazione del farmaco inviata da J&J nel settembre scorso a Ema ed Fda, e presentato ora a New Orleans in occasione del congresso annuale dell’American Society of Hematology.

In questo studio, un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, e controllato con placebo, la percentuale di risposta è stata del 38% nel gruppo trattato con siltuximab contro 4% nel gruppo di controllo (P = 0,0022).

La durata mediana della risposta sintomatologica completa è stata di circa 1,3 anni, ma alcuni pazienti hanno continuato ad avere una risposta completa per più di 2 anni, ha spiegato in conferenza stampa il primo autore dello studio Raymond Wong, della Chinese University di Hong Kong, aggiungendo che gli sperimentatori stanno continuando a trattare i pazienti finché questi rispondono.
Lo studio ha coinvolto in totale 79 pazienti, di cui 53 assegnati al trattamento con siltuximab e i rimanenti al placebo, in entrambi i casi in aggiunta alla migliore terapia di supporto disponibile. I ricercatori hanno definito come risposta duratura l’assenza di sintomi per almeno 18 settimane o una riduzione delle dimensioni del tumore.

"Si tratta dell’unico studio multicentrico randomizzato, controllato e in doppio cieco effettuato finora su questa malattia" ha dichiarato Wong . I ricercatori hanno arruolato i pazienti in 36 centri di 19 Paesi e la rarità della patologia è attestata dal fatto che in oltre 2 anni sono riusciti a reclutarne solo 79.

I partecipanti avevano in media circa 48 anni, il 66% era di sesso maschile, il 39% bianco e il 48% asiatico, il 93% aveva un ECOG Performance Status pari a 0 o 1 e il 58% aveva subito almeno un altro trattamento.

Wong ha riferito che si è ottenuta una percentuale di risposta sintomatica e tumorale duratura superiore nel gruppo siltuximab che non nel gruppo placebo (34% contro 0%; P = 0,0012).
La percentuale di risposta sintomatica duratura è stata del 57% contro 19% (P = 0,0018), con una risoluzione completa dei sintomi rispettivamente nel 25% e 0% dei casi (P = 0,0037).

"Si tratta di risultati molto interessanti perché nessuno dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto una risposta duratura" ha dichiarato l’autore.
Inoltre, Wong ha detto che il tempo mediano per arrivare al fallimento del trattamento nel gruppo trattato con il placebo è stato di 134 giorni, mentre nel gruppo siltuximab non è ancora stato raggiunto (P = 0,0084).

L’autore ha anche osservato che il 61% dei pazienti anemici trattati con l’anticorpo sperimentale ha ottenuto aumenti dell’emoglobina di almeno 15 g/l entro la settimana 13 di trattamento, mentre nessuno dei pazienti trattati con il placebo ha raggiunto questo traguardo (P = 0,0002).
Wong ha poi riferito che il trattamento attivo è stato ben tollerato, con un profilo di eventi avversi simile al placebo, nonostante i pazienti del gruppo siltuximab siano rimasti in terapia per un tempo doppio rispetto ai controlli. Un paziente trattato con l’anticorpo ha avuto una reazione anafilattica e per questo ha dovuto lasciare lo studio.

La malattia di Castleman (MC) è caratterizzata da un'ipertrofia dei linfonodi in presenza di un'iperplasia linfatica angiofollicolare. Ne esistono due forme: una localizzata, limitata a un solo linfonodo, e una multicentrica, che interessa più gruppi di linfonodi. Anche se non è tecnicamente una neoplasia, la malattia, che può manifestarsi a tutte le età, può agire come il linfoma.

I pazienti affetti dalla malattia possono andare incontro a infezioni gravi, febbri, perdita di peso, stanchezza , sudorazione notturna e subire danni al sistema nervoso che possono causare debolezza e intorpidimento, mentre gli esami del sangue rivelano spesso anemia. Wong ha osservato che la patologia non solo mina la qualità di vita dei pazienti, ma può anche essere fatale.
I fattori che innescano l’attivazione della malattia di Castleman rimangono abbastanza elusivi, ma tra questi, ha spiegato Wong, vi è un’iperespressione dell’interleuchina-6; da qui il razionale per l’impiego di siltuximab, che è un anticorpo monoclonale in grado di legarsi all’IL- 6 umana con affinità elevata, impedendo il legame tra la citochina e il suo recettore.

Il moderatore della conferenza stampa, Joseph Mikhael, ematologo della Mayo Clinic di Scottsdale, in Arizona, che ha in cura un certo numero di pazienti affetti dalla malattia di Castleman, ha sottolineato che circa un terzo del campione dello studio non solo ha risposto a siltuximab, ma ha avuto una risposta duratura e, per giunta, con una tossicità minima. "Abbiamo così poco da offrire questi pazienti, che avere un farmaco come questo - apparentemente efficace e con una tossicità così bassa - è davvero incoraggiante” ha affermato l’esperto.

S. Wong, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of siltuximab, an anti-interleukin-6 monoclonal antibody, in patients with multicentric Castleman's disease" ASH 2013; abstract 505
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Alessandra Terzaghi