La terapia recettoriale con peptidi radiomarcati  (PRRT) combinata alla chemioterapia con fluorouracile (5-FU) può aumentare la sopravvivenza nei pazienti con tumori neuroendocrini inoperabili che esprimono alti livelli di recettori per la somatostatina.

È quanto dimostra una recente ricerca pubblicata sull’European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging e presentata in una conferenza stampa del Meeting Annuale della Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging.

La radioterapia recettoriale (PRRT, Peptide Receptor Radionuclide Therapy) è una tecnica innovativa che sfrutta il legame degli analoghi della somatostatina coniugati a radioisotopi, in grado di legarsi ai recettori per la SST espressi dal tumore, in modo tale da concentrare, in modo selettivo, la radiotossicità all’interno delle cellule neoplastiche. Per la riuscita del trattamento, è fondamentale, che il tumore esprima i recettori per la SST.

Recentemente è stato sintetizzato un nuovo analogo della somatostatina, chiamato octreotate (Tyr3,Thr8-octreotide), dotato di un’affinità 6-9 volte superiore per il recettore SSR2. La forma chelata, cioè [DOTA]0-Tyr3octreotate o DOTATATE, può essere marcata con l’isotopo beta-gamma emettitore 177Lutezio, dotato di energia massima di 0,49 MeV, raggio massimo di 2 mm, emivita di 6,7 giorni ed emissione fotonica gamma, che consente al tempo stesso imaging e dosimetria.

La novità di questo studio consiste nella combinazione della PRRT con la chemioterapia a base di 5-FU.

In questo studio, guidato dal dottor Timothy Akhurst, MD, consulente presso il Peter MacCallum Cancer Centre di East Melbourne, in Australia, è stata utilizzata la terapia conosciuta come terapia del chemoradionuclide del recettore del peptide (PRCRT) che combina la terapia con Lu-DOTA-octreotate (Lu tate PRRT) con il chemioterapico fluorouracile (5-FU) infusionale, agente che potenzialmente migliora l’efficacia terapeutica. È stato dimostrato che questo tipo di terapia induce una risposta favorevole con tossicità limitata.

Questo studio ha coinvolto 68 pazienti con tumori neuroendocrini che esprimevano alti livelli di recettori per la somatostatina e che hanno iniziato e concluso un trattamento di almeno 3 cicli di PRCRT tra gennaio 2006 e giugno 2010. L'età media dei pazienti era di 56 anni. Dieci pazienti ha avuto sintomi incontrollati ormono-correlati e 58 hanno presentato progressione della malattia, nonostante il trattamento convenzionale. La maggioranza dei pazienti ha ricevuto un corso di induzione di 4 cicli di PRCRT, e 63 pazienti hanno ricevuto concomitante chemioterapico 5-FU radiosensibilizzante infusionale.

I fattori predittivi  della sopravvivenza globale sono stati valutati utilizzando il test dei ranghi logaritmici (log-rank test) e la regressione di Cox dei rischi proporzionali.
Per i pazienti che hanno avuto sintomi non controllati prima dell’arruolamento nello studio, il miglioramento è stato osservato nel 90% dei casi a 3 mesi di follow-up ed è continuato nel 70% a 6 mesi di follow-up.

Per i pazienti che hanno avuto progressione della malattia prima dello studio, la stabilizzazione o la regressione a 12 mesi di follow-up era evidente alla Tomografia computerizzata (TC) nel 68% dei pazienti, all’imaging molecolare nel 67%, e nei parametri biochimici nel 56%.

Il tasso di sopravvivenza globale a 2 anni è stato del 72% mentre a 5 anni è stato del 52%.
Dai risultati ottenuti è stato possibile osservare che i siti primari non pancreatici, le metastasi al fegato, le dimensioni delle lesioni <5 cm e l'uso del chemioterapico 5-FU erano statisticamente associate in maniera significativa alla risposta obiettiva. Un modello diffuso e un elevato carico di malattia (indice di mantenimento del corpo) sono stati associati ad un aumentato rischio di morte. L’obiettivo biochimico, l’imaging molecolare e le risposte della TC sono stati tutti associati con una più generale sopravvivenza.

"La PRCRT sembra essere un’opzione di trattamento molto efficace per i pazienti con tumori neuroendocrini progressivi con alta l'espressione dei recettori della somatostatina", ha concluso il dottor Akhurst.

Infatti, un’elevata percentuale di pazienti con NET progressiva o sintomi incontrollati aveva ricevuto un beneficio terapeutico dal Lu tate PRRT in concomitanza del chemioterapico 5-FU. Il raggiungimento delle risposte biochimiche obiettive, le imaging molecolari o da TC entro i 12 mesi erano associate ad una migliore sopravvivenza globale.
Diversamente, i pazienti con un sito primario pancreatico e lesioni più grandi (> 5 cm) sembravano avere minore percentuale di risposta obiettiva e per questi pazienti potrebbe essere necessario un approccio terapeutico più aggressivo.

I tumori neuroendocrini (NET) comprendono un eterogeneo gruppo di neoplasie derivanti all'interno del sistema endocrino diffuso, con comportamento clinico variabile a seconda del tipo di tumore. NET ben differenziati hanno tipicamente un basso indice proliferativo, un modello di crescita lenta ma che può metastatizzare ampiamente e secernere ormoni con conseguenze cliniche debilitanti. I NET scarsamente differenziati con un alto indice proliferativo  possono invece causare un decorso della malattia più rapido ed una mortalità precoce.

La maggior parte dei NET da ben differenziati a moderatamente differenziati  mantengono alta l’espressione dei recettori della somatostatina (SSTR), una caratteristica che può essere identificata mediante  imaging molecolare e mirata terapeuticamente attraverso la  terapia radionuclide del recettore del peptide (PRRT).

Alcune terapie utilizzate in questo contesto sono risultate efficaci ma molto tossiche oppure poco efficaci e con controindicazioni meno devastanti.

G. Kong et al. Assessment of predictors of response and long-term survival of patients with neuroendocrine tumour treated with peptide receptor chemoradionuclide therapy (PRCRT). European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2014

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