I farmaci chemioterapici necessari per portare un paziente con leucemia mieloide acuta (LMA) in remissione possono in realtà contribuire a danneggiare il DNA in modo da portare a una ricaduta della malattia in alcuni pazienti. Lo si evince dai risultati di uno studio pubblicato l’11 gennaio sul sito della rivista Nature.

I risultati della nuova ricerca forniscono evidenze a supporto di una teoria sostenuta da tempo dagli scienziati: che la chemioterapia contribuisca a far ricadere i pazienti colpiti da un cancro danneggiando il DNA e generando nuove mutazioni che permettono alle cellule tumorali di evolversi e diventare resistenti al trattamento.

"Le mutazioni nei pazienti con LMA che hanno recidivato sono diverse da quelle presenti nel tumore primario e hanno buone probabilità di avere una ‘firma’ identificativa di danni al DNA", ha dichiarato l'autore senior della ricerca John F. DiPersio, MD, oncologo della Washington University di St. Louis, nel Missouri. "Ciò fa pensare che le mutazioni nelle cellule della recidiva sono influenzate dalla chemioterapia somministrata ai pazienti in prima linea".

È noto che la chemioterapia danneggia il DNA sia delle cellule tumorali sia di quelle sane. Finora, tuttavia, c’erano poche evidenze dirette che suggerissero un contributo della chemio nel definire l'evoluzione delle cellule tumorali e nel portare a una recidiva di malattia. I ricercatori sospettano che questo fenomeno non sia esclusivo della LMA e possa verificarsi anche in altri tipi di tumore.

"I farmaci chemioterapici sono assolutamente necessari per portare i pazienti leucemici in remissione, ma costringono a pagare un prezzo anche in termini di danno al DNA" ha detto il secondo firmatario del lavoro Timothy J. Ley, della stessa università. "Potrebbero contribuire alla progressione della malattia e alla ricaduta in molti diversi tipi di cancro, ragion per cui il nostro obiettivo a lungo termine è trovare terapie mirate sulla base delle specifiche mutazioni del tumore del paziente, piuttosto che utilizzare farmaci che danneggiano ulteriormente il DNA".

Per questo studio, i ricercatori hanno sequenziato il genoma delle cellule tumorali prima e dopo la ricaduta in otto pazienti con LMA e confrontato le loro sequenze genetiche con quelle di cellule sane dagli stessi pazienti, il che ha permesso loro di mappare l'evoluzione delle cellule tumorali in ogni soggetto.

Tutti i pazienti sono stati trattati con citarabina e un’antraciclina per indurre la remissione più una chemioterapia aggiuntiva, nella speranza di impedire la ricaduta. Utilizzando la tecnologia sviluppata presso il Genome Institute, i ricercatori hanno isolato i segmenti di DNA che contenevano ogni mutazione nei campioni di cellule tumorali e sequenziato quelle regioni quasi 600 volte ciascuno, molto più delle usuali 30 volte, aumentando così in modo sostanziale la precisione statistica dei risultati.

Si è così scoperto che le cellule della recidiva tumorale non contenevano un gran numero di nuove mutazioni, come qualcuno aveva previsto. Infatti, sebbene le cellule della recidiva in tutti i pazienti mostrassero alcune mutazioni nuove, la percentuale era relativamente piccola rispetto al numero di mutazioni nel tumore primario.

I ricercatori hanno anche scoperto nelle cellule della recidiva un tipo di mutazione che è associata a danni al DNA. La frequenza di queste alterazioni, note come trasversioni, è risultata significativamente più alta nelle mutazioni specifiche della recidiva (46%) che non in quelle del tumore primario (31%), a suggerire che la chemioterapia possa aver contribuito ad alcune di queste mutazioni.

Il sequenziamento del genoma ha inoltre rivelato due pattern principali di evoluzione delle cellule tumorali legate alla recidiva di LMA. Tutti i pazienti avevano un singolo clone fondatore: un gruppo di cellule tumorali - tutti con le stesse mutazioni - che definiscono la leucemia. In alcuni pazienti, il clone di partenza acquisisce delle mutazioni, che gli permettono di sopravvivere alla chemioterapia e di evolvere verso il clone della recidiva; in altri, un sottoclone derivato dal clone fondaatore sopravvive alla chemioterapia, acquisisce mutazioni utili e si evolve in modo da diventare il clone dominante nella recidiva.

In tutti i casi, la chemioterapia non è riuscito a uccidere il clone fondatore, un’indicazione che sradicare il clone fondatore e i sottocloni è la chiave per arrivare a una cura.

Il sequenziamento dell’intero genoma delle cellule tumorali è stato essenziale per arrivare al risultato. La maggior parte delle mutazioni nei campioni della recidiva si trovavano nelle regioni del genoma non codificanti e non sarebbero state scoperte se i ricercatori avessero sequenziato solo una parte del DNA dei pazienti '.

"Se si considerano solo i geni, di solito si trovano in totale da 10 a 25 mutazioni in ogni paziente con LMA", ha spiegato l'autrice principale della ricerca Li Ding, del Genome Institute della Washington University. "Non è abbastanza per vedere cambiamenti significativi nei pattern di mutazione nelle cellule del tumore primario rispetto a quelli nelle cellule della recidiva. Il sequenziamento dell’intero del genoma identifica invece centinaia di mutazioni in ogni paziente e fornisce la risoluzione necessaria per poter indagare più a fondo e capire come si evolve il cancro".

Li Ding, et al. Clonal evolution in relapsed acute myeloid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. Nature 2012. doi:10.1038/nature10738
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