La sopravvivenza nel tumore del pancreas aumenta con la chemioterapia di combinazione dopo chirurgia

Una chemioterapia di combinazione con 4 farmaci ha migliorato notevolmente la sopravvivenza rispetto a gemcitabina standard nella terapia post-operatoria di pazienti con tumore del pancreas resecato; questo è ciò che emerge dai risultati di uno studio di fase III che, accolti come un importante passo avanti, stabiliscono un nuovo standard terapeutico in una malattia impegnativa. Secondo gli sperimentatori che hanno presentato i risultati al meeting annuale ASCO 2018, FOLFIRINOXm dovrebbe essere il nuovo standard terapeutico nel setting adiuvante per coloro che sono sufficientemente in salute per sottoporsi alla chemioterapia combinazione dopo intervento chirurgico.

Una chemioterapia di combinazione con 4 farmaci ha migliorato notevolmente la sopravvivenza rispetto a gemcitabina standard nella terapia post-operatoria di pazienti con tumore del pancreas resecato; questo è ciò che emerge dai risultati di uno studio di fase III che, accolti come un importante passo avanti, stabiliscono un nuovo standard terapeutico in una malattia impegnativa. Secondo gli sperimentatori che hanno presentato i risultati al meeting annuale ASCO 2018, FOLFIRINOXm dovrebbe essere il nuovo standard terapeutico nel setting adiuvante per coloro che sono sufficientemente in salute per sottoporsi alla chemioterapia combinazione dopo intervento chirurgico.

"Il braccio gemcitabina è migliore rispetto agli studi precedenti, ma la sopravvivenza mediana globale che abbiamo ottenuto con il regime FOLFIRINOX è la migliore mai raggiunta in precedenza con il trattamento adiuvante", ha affermato l’autore principale dello studio Thierry Conroy, MD, oncologo medico e direttore dell'Institut de Cancerologie de Lorraine di Nancy, in Francia, durante la discussione dei risultati nel corso di una conferenza stampa. Infatti la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di quasi 20 mesi più lunga con un regime modificato di FOLFIRINOX (FOLFIRINOXm) rispetto a gemcitabina: 54,4 vs 35,0 mesi, pari a una riduzione del rischio di morte del 36% (HR: 0,64; IC95%: 0,48-0,86; p=0,003).1 La sopravvivenza libera da malattia (DFS) mediana è stata di 8,8 mesi più lunga con FOLFIRINOXm che con gemcitabina.

"Si sarebbe tentati di dare questo regime a chiunque dopo un intervento chirurgico per il tumore del pancreas, ma poiché FOLFIRINOX è una combinazione relativamente impegnativa e, come si vede, presenta un maggior numero di tossicità rispetto al singolo farmaco gemcitabina, dobbiamo essere sicuri di raccomandare questo regime alle persone appropriate (pazienti abbastanza sani per sopportare la severità del regime," ha detto Epstein, oncologo medico presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Conroy ha inoltre voluto sottolineare come FOLFIRINOX, sebbene si sia dimostrato più tossico di gemcitabina, rimanga ancora un regime sicuro, con tossicità gestibili.

Secondo Richard L. Schilsky, direttore medico del’ASCO, la popolazione con tumore del pancreas che potrebbe potenzialmente trarre beneficio dal regime, perché presenta una malattia resecabile, è solo il 15% circa dei pazienti, dato che conferma l'importanza della diagnosi precoce.

Nonostante ciò, i risultati dello studio devono essere considerati molto incoraggianti. "Questo è probabilmente il più grande progresso nel tumore del pancreas a cui abbiamo assistito da 25 anni a questa parte, da quando cioè è stata introdotta la gemcitabina", ha detto Schilsky. "Questo è un enorme passo avanti, almeno per quei pazienti che sono in grado di sottoporsi a resezione chirurgica".

Lo studio PRODIGE 24/CCTG PA.6 ha arruolato 493 pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico non metastatico trattati in 77 centri francesi e canadesi da aprile 2012 a ottobre 2016. È stato condotto tramite Unicancer, una rete di centri oncologici in Francia e uno dei principali sponsor di studi clinici in Europa.

Per essere eleggibili nello studio, i pazienti dovevano sottoporsi a intervento chirurgico e non avere tracce di tumore a una TAC postoperatoria. I partecipanti dovevano avere un'età compresa tra i 18 e i 79 anni con punteggi del performance status secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità ≤ 1.

Da tre a dodici settimane dopo l'intervento, i partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere FOLFIRINOXm o gemcitabina per 6 mesi. Il regime FOLFIRINOXm consisteva in ossaliplatino, leucovorina e irinotecan somministrati per via endovenosa (ev) al giorno 1, seguiti da 5-fluorouracile tramite infusione ev continua per 46 ore, per 12 cicli di due settimane. Gemcitabina è stata somministrata per via ev ai giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni per 6 cicli.

L'endpoint primario dello studio PRODIGE 24/CCTG PA.6 era la DFS. Dopo un follow-up mediano di 33,6 mesi, i pazienti trattati con FOLFIRINOXm hanno avuto una DFS mediana di 21,6 mesi rispetto ai 12,8 mesi con gemcitabina (HR: 0,58; IC95%: 0,46-0,73; p<0,001). La DFS a 3 anni è stata del 39,7% con la FOLFIRINOXm e del 21,4% con gemcitabina. Oltre al miglioramento dell’OS mediana, un endpoint secondario dello studio, FOLFORINOXm ha dimostrato un tasso di OS maggiore a 3 anni (63,4% vs 48,6%).

In termini di sicurezza, FOLFIRINOXm ha portato a percentuali più elevate di eventi avversi di grado 3 o 4 (EA) rispetto a gemcitabina, rispettivamente, per diarrea (18,6 vs 3,7%), fatigue (11,0% vs 4,6%), vomito (5,0% vs 1,2%) e mucosite (2,5% vs 0%). Si è evidenziato anche un tasso del 9,3% relativo alla neuropatia sensoriale periferica di grado 3/4. Nel braccio gemcitabina, l’incidenza di EA di grado 3/4 è risultata maggiore per la trombocitopenia (4,5% vs 1,3%) e la neutropenia febbrile (3,7% vs 2,9%). I pazienti trattati con gemcitabina hanno anche manifestato tassi significativamente più elevati di cefalea di grado 1-4, febbre, sintomi simil-influenzali, linfopenia e aumento delle transaminasi. Si è registrata una morte a causa di tossicità nel braccio gemcitabina.

Considerazioni aggiuntive
Sebbene i risultati mostrino un beneficio significativo con FOLFIRINOXm, Conroy ha sottolineato come la gemcitabina in monoterapia rimanga un'opzione per i pazienti con un basso performance status 12 settimane dopo l'intervento chirurgico e in quelli con evidenti controindicazioni al regime.

“La validità della chemioterapia postoperatoria con gemcitabina e/o fluoropirimidina per i pazienti con tumore pancreatico è accertata da circa 10 anni”, ha detto Conroy. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti recidiva ancora entro 2 anni.

Epstein ha affermato che la decisione dovrebbe dipendere dalle comorbilità del paziente. Per esempio, se un paziente presenta neuropatia, può prendere in considerazione la combinazione gemcitabina e capecitabina, validata per questa popolazione nello studio ESPAC-4 dello scorso anno.

Schilsky ha inoltre fatto notare che la maggior parte dei pazienti con tumore del pancreas sottoposti a intervento chirurgico sono probabilmente candidati per FOLFIRINOXm. "Si tratta di pazienti che avevano un buono stato di salute per affrontare un’operazione chirurgica. E’probabile che, a meno di significative complicanze postoperatorie, se sono in forma abbastanza per sottoporsi all'intervento chirurgico, alla fine lo saranno per essere trattati con il regime FOLFIRINOX entro 12 settimane dall'operazione", ha aggiunto.
Le prossime fasi della ricerca consisteranno nella valutazione dei benefici di FOLFIRINOXm per i pazienti prima dell'intervento chirurgico.

1.    Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al; CCTG and the UNICANCER-GI/PRODIDGE Group. Unicancer GI PRODIGE 24/CCTG PA.6 trial: a multicenter international randomized phase III trial of adjuvant mFOLFIRINOX versus gemcitabine (gem) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinomas. Presented at: 2018 ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2018; Chicago, IL. Abstract LBA4001. meetinglibrary.asco.org/record/159164/abstract.
2.    Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer and PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923.
3.    Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al; European Study Group for Pancreatic Cancer. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10073):1011-1024. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32409-6