Il trattamento con nuovo anticorpo sperimentale anti-PD-1 lambrolizumab (noto anche come MK-3475, sviluppato da MSD) ha mostrato percentuali di risposta incoraggianti in pazienti con melanoma avanzato, compresi quelli andati in progressione durante la terapia trattamento con ipilimumab, in uno studio di fase Ib appena presentato al congresso annuale dell’ American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine NEJM.

Lo studio è un trial multicentrico e in aperto che ha coinvolto135 pazienti con melanoma avanzato trattati con 10 mg/kg di peso corporeo di lambrolizumab ogni 2 settimane oppure ogni 3 settimane o con 2 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. La risposta tumorale è stata valutata ogni 12 settimane

La percentuale di risposta complessiva è stata del 38% (IC al 95% 25-44), e la risposta più alta – 52% – si è avuta nel braccio trattato con 10 mg/kg ogni 2 settimane, nel quale il 10% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa.

Inoltre, la percentuale di risposta non ha mostrato differenze significative a seconda che i pazienti fossero già stato trattati o meno con ipilimumab ((38% contro 37%).

La durata delle risposte confermate dopo la prima valutazione è andata da più di 28 giorni fino a più di 8 mesi al momento dell'analisi (il follow-up mediano è stato di 11 mesi nei pazienti che hanno mostrato una risposta) e l’81% dei pazienti che ha risposto all’anticorpo era ancora in trattamento al momento dell'analisi dei dati (effettuata nel mese di marzo).

La sopravvivenza libera da progressione mediana è risultata superiore a 7 mesi, mentre non sono ancora disponibili i dati sulla sopravvivenza globale.

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati affaticamento, rash, prurito e diarrea, nella maggior parte dei casi di modesta gravità. Il regime di dosaggio con cui si è ottenuta la risposta più elevata è anche quello nel quale si è osservata la più alta incidenza di eventi avversi correlati al trattamento. Inoltre, l’incidenza degli eventi aversi gravi, tra cui infiammazioni del renali o polmonari e problemi alla tiroide, è stata del 13%.

Lo scorso aprile, lambrolizumab ha ottenuto dall’Fda lo status di terapia rivoluzionaria per il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato e Merck ha reso noto, sulla base di questi dati e di ulteriori risultati forniti dagli altri studi in corso, di voler far partire un trial di fase III sul lambrolizumab nel melanoma avanzato e nel cancro del polmone non a piccole cellule nel terzo trimestre del 2013. Se tutto andrà bene, l'azienda potrebbe presentare la domanda di approvazione alle agenzie regolatorie nel 2015.

Nel frattempo, sono già partiti uno studio multicentrico di fase II di confronto tra lambrolizumab e la chemioterapia standard in pazienti con melanoma avanzato in progressione dopo un trattamento precedente e uno di fase I in cui si valuterà l’anticorpo come trattamento per il tumore al seno triplo-negativo, del cancro alla vescica e del tumore della testa e del collo metastatici

Merck prevede inoltre di valutare prossimamente lambrolizumab in varie combinazioni con altri farmaci, tra cui la chemioterapia e altre immunoterapie.

Secondo gli analisti, i risultati di questo studio potrebbero mettere una certa pressione a Bristol-Myers Squibb, che produce ipilimumab, unica immunoterapia finora approvata per il trattamento del melanoma avanzato, e sta studiando un nuovo anticorpo monoclonale per il trattamento del melanoma avanzato, nivolumab.

BMS sta facendo tre studi di fase III su nivolumab nel melanoma avanzato e sta valutando l’effetto del farmaco anche in diversi altri tumori, tra cui quello al polmone.

Sia nivolumab sia lambrolizumab fanno parte di una nuova classe di anticorpi monoclonali, aventi come bersaglio la proteina PD-1, parte integrante del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1, utilizzato da molti tumori per respingere gli attacchi da parte dei linfociti T killer.

“Anche se lambrolizumab è entrato in campo per secondo, e anche se è molto presto, i risultati del nostro studio mi hanno impressionato" ha detto l’autore senior dello studio, Antoni Ribas, del Jonsson Comprehensive Cancer Center della University of California Los Angeles.

Al congresso ASCO,  Bristol-Myers Squibb ha presentato i dati di uno studio preliminare su nivolumab, sempre su pazienti con melanoma avanzato, in cui la percentuale di risposta è stata del 31% e dunque inferiore a quella ottenuta con lambrolizumab.

Inoltre, Ribas ha sottolineato come la risposta ottenuta con lambrolizumab sia superiore a quella che si ottiene con ipilimumab, con meno effetti collaterali.

Tuttavia, un altro studio di fase I, i cui risultati erano già stati annunciati da BMS prima del congresso, ha dato risultati molto promettenti, mostrando che con una combinazione di ipilimumab e nivolumab si è ottenuta una riduzione almeno del 50% del volume tumorale nel 53% dei pazienti.

Tim Turnham, direttore esecutivo della Melanoma Research Foundation, ha detto che le terapie combinate potrebbero fare la differenza nel riuscire a combattere la capacità del tumore di sfuggire ai trattamenti. Ma, al momento attuale, ha detto l’oncologo, “nessuno può dire quale sia la migliore”.

O. Hamid, et al. Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma. New Engl J Med. 2013; doi 10.1056/NEJMoa1305133
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Alessandra Terzaghi