Oncologia-Ematologia

Larotrectinib conferma l'efficacia come terapia agnostica

Larotrectinib, farmaco approvato dall'Fda alla fine del 2018 e in Europa nel settembre dello scorso anno, continua a mostrare una forte efficacia come terapia agnostica in pazienti con tumori positivi alla fusione TRK. E' quanto emerge dai risultati di un'analisi integrata di tre studi clinici pubblicata su The Lancet Oncology.

Larotrectinib, farmaco approvato dall’Fda alla fine del 2018 e in Europa nel settembre dello scorso anno, continua a mostrare una forte efficacia come terapia agnostica in pazienti con tumori positivi alla fusione TRK. E’ quanto emerge dai risultati di un'analisi integrata di tre studi clinici pubblicata su The Lancet Oncology.

Le cosiddette terapie "agnostiche" hanno come bersaglio le mutazioni genetiche e prescindono dall'organo e/o dalla struttura di origine. Le fusioni che coinvolgono una delle tre chinasi del recettore della tropomiosina (TRK) si verificano in diversi tumori nei bambini e negli adulti. Larotrectinib è un inibitore TRK altamente selettivo.

Nella nuova analisi, larotrectinib ha indotto un tasso di risposta oggettiva (ORR) del 79% (n = 121; 95% CI, 72-85) in 153 pazienti valutabili in diversi tipi di tumore. L'ORR comprendeva un tasso di risposta completa del 16% (n = 24) e un tasso di risposta parziale del 63% (n = 97). La malattia stabile è stata raggiunta come migliore risposta nel 12% dei pazienti, con un tasso di beneficio clinico del 91%.

"Questi dati confermano che le fusioni TRK definiscono un sottogruppo molecolare unico di tumori solidi avanzati per i quali larotrectinib è molto attivo", ha scritto l'autore dello studio David S. Hong, della University of Texas, Anderson Cancer Center. "I test per le fusioni TRK nella pratica clinica rimangono cruciali per identificare i pazienti che potrebbero trarre beneficio dal trattamento con questo farmaco", ha aggiunto Hong.

L’analisi integrata ha incluso 159 pazienti arruolati in uno studio di fase I in soggetti adulti (n = 12), nello studio pediatrico SCOUT di fase I/II (n = 50) e nello studio di fase II NAVIGATE in adulti/adolescenti (n = 97). I pazienti sono stati trattati con larotrectinib tra il 1° maggio 2014 e il 19 febbraio 2019.

L’età media dei partecipanti era di 43 anni (range, <1 a 84). La coorte era composta da 52 (33%) pazienti pediatrici e 107 (67%) pazienti adulti, con una distribuzione quasi uniforme tra maschi e femmine. Il performance status dell'ECOG era 0 (48%), 1 (38%), 2 (12%), o 3 (2%).

I tipi di tumore nella popolazione analizzata comprendevano fibrosarcoma infantile (18%), tumore stromale gastrointestinale (3%), altri sarcomi dei tessuti molli (23%), tumore della tiroide (16%), tumore della ghiandola salivaria (13%), tumore del polmone (8%), tumore del colon (5%), melanoma (4%), cancro al seno (3%), sarcoma osseo (1%), colangiocarcinoma (1%), cancro al pancreas (1%), cancro all'appendice (<1%), nefroma mesoblastico congenito (<1%), carcinoma epatocellulare (<1%), cancro alla prostata (<1%) e cancro di origine primaria sconosciuta (<1%).

Per quanto riguarda il trattamento precedente, 35 (22%) pazienti erano naïve al trattamento, 48 (30%) pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica, 34 (21%) ne avevano ricevute 2 e 42 (26%) avevano ricevuto tre o più linee precedenti.
Le fusioni geniche associate ai tumori erano NTRK1 in 64 casi, NTRK2 in 4 pazienti, NTRK3 in 88 pazienti e non confermate in tre pazienti.
Il tasso complessivo di risposta nell'analisi integrata era del 79% ed era praticamente identico ai tassi di risposta osservati nei set di dati primari (80%; 95% IC, 67-90) e supplementari (79%; 95% IC, 69-86). Su 12 pazienti valutabili con metastasi cerebrali, il tasso di risposta complessivo è stato del 75%.

In tutto il gruppo valutabile in modo efficace, il tempo medio di risposta obiettivo è stato di 1,8 mesi (range, 0,9-6,1), e la durata media del trattamento è stata di 8,0 mesi (range, 0,03-47,2). La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 28,3 mesi e il tasso di PFS a 12 mesi è stato del 67%. La sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 44,4 mesi e il tasso di OS a 12 mesi è stato dell'88%.

L'analisi di sicurezza ha coinvolto una popolazione allargata di 260 pazienti trattati con larotrectinib e non ha mostrato nuovi segnali di sicurezza. L'aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT; 3%), l'anemia (2%) e la diminuzione della conta dei neutrofili (2%) sono stati i più comuni eventi avversi di grado 3/4 correlati al trattamento (TRAE). I TRAE gravi più frequentemente riportati sono stati l'aumento della ALT (n = 2), l'aumento dell'aspartato aminotransferasi (n = 2) e la nausea (n = 2). Non ci sono stati decessi correlati al trattamento durante la sperimentazione.

La FDA ha concesso l'approvazione accelerata a larotrectinib nel novembre 2018 per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che hanno una fusione genica NTRK senza una nota mutazione di resistenza acquisita, metastatici o in cui la resezione chirurgica è suscettibile di provocare una grave morbilità, e che non hanno trattamenti alternativi soddisfacenti o che sono progrediti dopo il trattamento.

Hong DS, DuBois SG, Kummar S. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials [published online February 24, 2020]. Lancet Oncol. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30856
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32105622