L'associazione tra durvalumab e tremelimumab migliora l'efficacia della terapia nel trattamento del CRC refrattario

Secondo i recenti risultati dello studio di fase II Canadian Cancer Clinical Trials Group (CCTG) CO.26, presentati al Gastrointestinal Cancers Symposium (GCIS) del 2019, l'associazione tra durvalumab e tremelimumab è efficace nei pazienti con tumori del colonretto refrattari in fase avanzata, poiché aumenta la sopravvivenza globale (OS) di 2,5 mesi rispetto alla migliore terapia di supporto. Infatti, la OS mediana ha raggiunto i 6,6 mesi in confronto ai 4,1 mesi con la sola terapia di supporto, anche se la sopravvivenza libera da progressione (PFS) non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi (1,8 mesi verso 1,9 mesi).

Secondo i recenti risultati dello studio di fase II Canadian Cancer Clinical Trials Group (CCTG) CO.26, presentati al Gastrointestinal Cancers Symposium (GCIS) del 2019, l’associazione tra durvalumab e tremelimumab è efficace nei pazienti con tumori del colonretto refrattari in fase avanzata, poiché aumenta la sopravvivenza globale (OS) di 2,5 mesi rispetto alla migliore terapia di supporto. Infatti, la OS mediana ha raggiunto i 6,6 mesi in confronto ai 4,1 mesi con la sola terapia di supporto, anche se la sopravvivenza libera da progressione (PFS) non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi (1,8 mesi verso 1,9 mesi).

Come afferma il Dr. Eric X. Chen, del Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, “questo è il primo studio che dimostra l’efficacia del blocco del checkpoint immunitario nei pazienti con tumore del colonretto non selezionati per deficit di riparazione del mismatch.” Infatti, sempre secondo il Dr Chen, ad oggi il trattamento con farmaci che bloccano il checkpoint immunitario non ha dimostrato alcuna attività antitumorale nei pazienti con tumore del colonretto refrattario, tranne che per il sottogruppo con tumore e deficit di riparazione del mismatch. Questo studio ha valutato l’associazione tra durvalumab, un anticorpo monoclonale che inibisce il legame del ligando della proteina PD-1 (PD-L1) al suo recettore, e tremelimumab, anticorpo monoclonale attivo nei confronti della proteina citotossica 4 associata ai linfociti T (CTLA-4). Dato che i due farmaci immunoterapici svolgono la loro azione in punti diversi della cascata del checkpoint, la loro associazione potrebbe avere un’attività additiva e/o sinergica (come è stato dimostrato anche da altri studi sulla combinazione del PD-1 inibitore nivolumab e il CTLA-4 inibitore ipilimumab).

I risultati principali dello studio
Nello studio sono stati arruolati 180 pazienti con tumore colorettale refrattario in fase avanzata in progressione nonostante un trattamento con altri chemioterapici standard, compresi gli inibitori di EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) utilizzati nei pazienti con tumore RAS wild type. Non era permessa alcuna terapia precedente con inibitori di PD-1/PD-L1 o di CTLA-4. I pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: 1500 mg di durvalumab per via endovenosa al giorno 1 di un ciclo di 28 giorni più 75 mg di tremelimumab per via endovenosa al giorno 1 per i primi 4 cicli, in associazione alla migliore terapia di supporto, o solo terapia di supporto. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale (OS), mentre quelli secondari erano la PFS, la percentuale di risposta globale (ORR) e la sicurezza/tossicità.

Dopo un follow-up mediano di 15,2 mesi, la OS era più prolungata nel gruppo trattato con la terapia di associazione: 6,6 mesi rispetto a 4,1 mesi nei pazienti trattati con la sola terapia di supporto (hazard ratio [HR], 0,72; p = 0.07). Il confronto tra i due gruppi in termini di PFS mediana non ha però evidenziato differenze significative (rispettivamente 1,8 mesi vs 1,9 mesi; HR, 1,01; p = 0.97).

103 pazienti trattati con la terapia di associazione e 46 appartenenti al gruppo di controllo erano valutabili per la risposta clinica. Nel primo gruppo, un solo paziente ha mostrato una risposta parziale e 26 pazienti una malattia stabile, mentre nel secondo gruppo solo 4 pazienti hanno ottenuto la stabilizzazione della malattia come migliore risposta. In nessuno dei due gruppi è stata osservata una risposta completa. Nella popolazione intent-to-treat, la percentuale di controllo della malattia era significativamente superiore nel gruppo trattato con terapia di associazione rispetto al gruppo di controllo (22,7% vs 6,6%, p = 0.006).

Non sono stati osservati nuovi effetti collaterali con durvalumab e tremelimumab. Come prevedibile, la percentuale di eventi avversi di grado 3 e 4 era più alta nel gruppo trattato con la terapia di associazione (p < 0.01); gli eventi più comuni erano dolore addominale (7% vs 0%), fatigue (13% vs 3%) e linfocitosi (23% vs 11%). Comunque, la qualità di vita non è stata compromessa dal trattamento, ha affermato il Dr. Chen, che ha però aggiunto: “Ritengo che sia necessario eseguire uno studio di fase 3 di conferma; sono attualmente in corso altri studi analoghi, e ci auguriamo di presentare i risultati ai prossimi Congressi dell’ASCO”.

Per chi ci sarà un vantaggio?
Nella discussione dello studio, Michael J. Overman, Professore presso il Gastrointestinal Medical Oncology, University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, ha fatto notare che uno degli aspetti più critici dello studio era lo stato del microsatellite. “Mi congratulo con gli Autori per il loro nuovo approccio nella ricerca di una risposta” ha osservato Overman. “Studiare il DNA circolante per valutare lo stato del microsatellite è un’ottima soluzione.” Ha sottolineato inoltre l’importanza di valutare lo stato del microsatellite in tutti gli studi clinici. "E’ estremamente difficile interpretare un’attività di basso livello senza conoscere lo stato del microsatellite nei pazienti arruolati negli studi che valutano tumori gastrointestinali trattati con l’immunoterapia," ha poi aggiunto. "Ma è chiaro che la maggioranza dei pazienti [di questo studio] aveva una stabilità del microsatellite, ed è questa popolazione quella su cui si è focalizzato lo studio."

Un’altra domanda che ha bisogno di una risposta, ha osservato il Dr. Overman, è se esiste un sottogruppo di pazienti con un carcinoma del colonretto con stabilità del microsatellite che potrebbe trarre vantaggio dall’immunoterapia. "Mentre lo studio ha chiaramente evidenziato un’attività clinica anche se minima, la domanda principale per noi è quale gruppo di pazienti può avere un sostanziale beneficio dal trattamento," ha aggiunto.

Infine, Overman ha affermato che nonostante i risultati positivi, questo studio ha alcuni limiti, uno dei quali è che non era in doppio cieco e non era controllato con il placebo. Esistono anche alcune discordanze sui risultati di efficacia, in particolare tra il dato di OS e quello di PFS, che però sono state osservate anche in altri studi. "Prima di traslare questi risultati nella pratica clinica, abbiamo bisogno di ulteriori conferme da studi di grandi dimensioni in doppio cieco e controllati con il placebo," ha concluso il Dr. Overman.

Chen EX, Jonker DJ, Kennecke HF, et al. CCTG CO.26 trial: A phase II randomized study of durvalumab (D) plus tremelimumab (T) and best supportive care (BSC) versus BSC alone in patients (pts) with advanced refractory colorectal carcinoma (rCRC). Presented at: 2019 Gastrointestinal Cancer Symposium; January 17-19, 2019; San Francisco. Abstract 481