E’ a firma italiana la presentazione dei risultati di uno studio di Fase 2 condotto con tosedostat su pazienti affetti o da Leucemia Acuta Mieloide (LAM) primaria (de novo) o derivante da una Sindrome Mielodisplastica (SMD). Presentati a Vienna in occasione del 20° Congresso dell’Associazione Europea di Ematologia (EHA) 

I risultati hanno dimostrato che la combinazione di tosedostat con basse dosi di citarabina/Ara-C (LDAC) ha prodotto un tasso di risposta totale (ORR) del 54% in pazienti anziani affetti da LAM, ed un tasso di risposta completa (CR) del 45%. 
Questi risultati finali sono stati presentati dal Dr. Giuseppe Visani, Direttore del centro di Ematologia e Trapianti di Cellule Staminali presso il AORMN di Pesaro (Italia) durante una sessione di poster.
La LAM è la forma di leucemia acuta più diffusa che colpisce gli adulti e l’incidenza aumenta con l’età. La LAM può anche essere il risultato dell’evoluzione di altre malattie come la SMD, un tumore del sangue che colpisce il midollo spinale, riducendo il numero di cellule rosse del sangue in circolazione. Tosedostat è un potenziale, specifico inibitore di prima categoria dell’amino peptidasi, di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere e sopravvivere.
“In questo studio che coinvolge tosedostat, sia il tipo che la durata di risposta sono molto incoraggianti, soprattutto se si considerano le poche possibilità di cura e gli scarsi risultati che storicamente sono stati osservati nei pazienti anziani affetti da leucemia acuta mieloide, sia primaria che secondaria, derivante da una sindrome mielodisplastica,” ha dichiarato il Dr. Visani. “Degno di nota anche il fatto che attraverso questo studio abbiamo identificato biomarcatori potenziali che potrebbero essere utili per l’identificazione dei pazienti ad alto rischio, nei quali avremmo più probabilità di conseguire questi importanti risultati, molto convincenti e che richiedono ulteriori studi.” 

Risultati presentati all’EHA 
I risultati finali presentati all’EHA dimostrano che i pazienti che hanno risposto alla cura, sulla base dei tassi di risposta raccolti, hanno ottenuto un importante miglioramento in termini di sopravvivenza complessiva rispetto a coloro che non hanno risposto alla terapia (p=0.018). Nella popolazione randomizzata (Intent-To-Treat = ITT), l’ORR è stato del 54%, con un CR nel 45% dei pazienti (n=15/33). Nei pazienti che hanno risposto alla terapia, il miglior risultato è stato raggiunto in media in 74 giorni (intervallo: 22-145 giorni) ed il 55% dei pazienti (n=10/18) erano ancora in remissione dopo 319 giorni. L’analisi sulla sicurezza mostrano che tosedostat in combinazione con LDAC nel complesso è stato ben tollerato. Gli effetti collaterali principali sono stati: polmonite (12%), problemi cardiaci (6%), emorragia celebrale (3%), e astenia (3%).
Uno degli obiettivi secondari era quello di identificare possibili biomarcatori associati con la sensibilità e/o la resistenza ai farmaci. E’ stata condotta un’analisi dell’espressione genica (gene expression profile – GEP) su cellule purificate affette da LAM di 29 pazienti. L’analisi di queste cellule ha portato all’identificazione di una firma molecolare associata con la risposta clinica (CR vs. no CR). Sulla base dei geni differenzialmente espressi (n=212), i campioni sono stati divisi a seconda del CR o no CR. I risultati hanno dimostrato che questi geni differenzialmente espressi erano associati a funzioni biologiche e vie metaboliche rilevanti, tra cui la B-catenina (beta-catenina), TNFA-NFkB, ERB2, la reazione infiammatoria, e la transizione epiteliale-mesenchimale, e hanno dimostrato che la possibilità di ottenere un CR potrebbe essere predetta in maniera efficace attraverso la GEP.
Informazioni sul disegno dello studio
Lo studio clinico multicentrico di Fase 2 venne disegnato per valutare tosedostat (somministrato per via orale, una volta al giorno) in combinazione con LDAC somministrata in modo intermittente (due volte al giorno) in 33 pazienti anziani (età media = 75 anni), affetti da LAM primaria o secondaria post-MDS. I cicli di LDAC furono ripetuti ogni 4 settimane, fino a 8 cicli nel caso in cui la malattia non progredisse o producesse un livello di tossicità inaccettabile.

L’obiettivo primario era di superare i livelli istituzionali massimi attesi per il CR (P0=10%, P1= 25%, α=0.05, 1-β=80%); gli obiettivi secondari comprendevano la sicurezza e la tossicità, la stabilizzazione della malattia, la sopravvivenza in generale, e la sopravvivenza senza la progressione della malattia, nonché l’identificazione di un possibile biomarcatore associato alla sensibilità e/o alla resistenza alla malattia attraverso l’analisi dell’espressione genica (GEP, Affymetrix Transciptome Array 2.0).   

Informazioni su Tosedostat
Tosedostat è un inibitore orale dell’aminopeptidasi che, nel corso di sperimentazioni cliniche di fase 1-2, ha mostrato significative risposte antitumorali nei tumori del sangue e nei tumori solidi. Attualmente è oggetto di diversi studi clinici di Fase 2 per il trattamento di malati di LAM o SMD ad alto rischio, destinati ad essere utilizzati per comporre il disegno di uno studio di Fase 3 a fini autorizzativi che supporti un’eventuale richiesta di approvazione. Tosedostat non è approvato o disponibile per la vendita.
Abstract n.P564 – “Tosedostat plus low dose cytarabine induces a high rate of responses that can be predicted by genetic profiling in AML: Final results of a Phase II multicenter study”